Gentile Signora, Egregio Signore
In
otto Istituti Scientifici e Cliniche Universitarie Italiane è in programma
una ricerca medico - scientifica multicentrica che si propone di verificare
l’efficacia della terapia con Acido Ascorbico (AA) nel migliorare il
decorso della malattia di Charcot -Marie -Tooth tipo 1A (CMT1A).
Il titolo dello studio è
TRIAL RANDOMIZZATO CONTROLLATO MULTICENTRICO IN DOPPIO CIECO CON ACIDO
ASCORBICO VERSO PLACEBO NEL TRATTAMENTO DELLA MALATTIA DI
CHARCOT-MARIE-TOOTH TIPO 1A (CMT-TRIAAL: CMT - TRial Italiano con Acido
Ascorbico Long-term).
Per
svolgere tale ricerca abbiamo bisogno della collaborazione e della
disponibilità di persone che, come Lei, soddisfano i requisiti scientifici
idonei alla valutazione che sarà eseguita. Per
questo Le proponiamo di partecipare alla ricerca stessa.
Prima
che Lei prenda la decisione di accettare o rifiutare di partecipare, La
preghiamo di leggere con attenzione queste pagine. Qualora non avesse ben
compreso o avesse bisogno d’ulteriori precisazioni, non esiti a chiedere
chiarimenti al neurologo responsabile della ricerca nell’Ospedale di
riferimento.
Prima
di decidere, qualora lo desiderasse, può chiedere parere sia ai Suoi
familiari che al Suo medico di base.
La malattia di
Charcot-Marie-Tooth (CMT) è la più diffusa malattia neuromuscolare ereditaria; è stimato
che da 17 a 41 persone ogni 100.000 abbiano la malattia.
La
CMT1A è la forma più diffusa di tutte le CMT (una persona ogni 5.000 ha
questa malattia); è una neuropatia di tipo demielinizzante (vi è in altre
parole una perdita di mielina, il rivestimento grasso dei nervi che funge
da isolante), e dal punto di vista genetico è dovuta ad una duplicazione
nella regione 11.2 del cromosoma 17.
Tale regione contiene il gene che codifica per la proteina mielinica
periferica 22 (PMP22). La PMP22, localizzata nel rivestimento mielinico dei
nervi periferici, ha un ruolo fondamentale nella formazione e nel
mantenimento della mielina, e probabilmente regola crescita e forma delle
cellule. Nella persona con CMT1A, a causa della duplicazione presente nel
cromosoma 17, la PMP22 è prodotta in quantità eccessiva e ciò provoca la
neuropatia.
Terapie. Ad oggi non disponiamo di terapie farmacologiche per
nessuna forma di CMT, e gli unici trattamenti possibili sono fisioterapia e
correzione chirurgica delle deformazioni ossee e delle retrazioni tendinee.
Recentemente, Passage e coautori
(Ascorbic acid treatment corrects the phenotype of a mouse model of
Charcot-Marie-Tooth disease. Nat Med 10:396-401; 2004) hanno dimostrato come la
terapia cronica con AA, più noto come Vitamina C, sia efficace nel modello
animale della CMT1A. Non solo l’AA è stato in grado di migliorare la forza,
ma nelle fibre nervose si è osservato un aumento dello spessore del
rivestimento mielinico periferico, rispetto agli animali non trattati.
Gli studi in vitro hanno del resto accertato che
l’AA favorisce la mielinizzazione.
Scopo della ricerca è valutare l’efficacia della
terapia cronica con AA nelle persone con diagnosi accertata di CMT1A. L’AA
ha un ampio impiego nell’uomo. Trattandosi di una vitamina il profilo di
tollerabilità è buono, e gli effetti collaterali sono limitati. Al fine di
verificare l’azione terapeutica dell’AA in modo rigoroso è necessario
procedere mediante un trial terapeutico randomizzato controllato in doppio
cieco. La durata dello studio è di due anni, ed il numero di persone
previste non inferiore a 202.
Procedure dello studio
Nel
caso Lei acconsenta a partecipare a questa ricerca, Le sarà chiesto di
leggere attentamente e firmare questo modulo di consenso informato.
Il
disegno sperimentale di questa ricerca prevede che solo un gruppo di
pazienti riceva la terapia con AA mentre l’altro gruppo riceverà una
terapia apparentemente identica (compresse identiche, da assumere nello
stesso modo) ma prive di effetti farmacologici (placebo). Si ricorda che in linea di principio i pazienti che
ricevono il placebo non possono essere privati di terapie efficaci se
disponibili e non possono essere trattati con placebo se ciò comporta
sofferenza, prolungamento della malattia o aumentato rischio. Nel nostro
caso non sappiamo se l’AA sia più efficace del placebo nelle persone
con CMT1A, ed è per questa ragione che Le è stato chiesto di partecipare a
questo studio.
Si tratta di uno studio di tipo randomizzato, pertanto l’assegnazione ad uno dei due
trattamenti (AA o placebo) avverrà in modo casuale, non influenzabile dalle
preferenze del medico, del paziente o da altri fattori. Ogni paziente avrà
una probabilità identica di ricevere AA o placebo.
Infine, si tratta di uno studio in doppio cieco, pertanto né il paziente né il medico
ricercatore saranno a conoscenza per tutta la durata dello studio di quale
trattamento (AA o placebo) abbia ricevuto il paziente. Solo in caso di
reale necessità per il paziente, ed in qualsiasi momento ciò si renda
necessario, sarà possibile sapere quale trattamento è stato somministrato.
La randomizzazione, il confronto del trattamento in
studio con placebo, e la cecità sono requisiti essenziali affinché i
risultati dello studio siano dotati di validità scientifica.
La ricerca durerà due anni. Ogni paziente effettuerà
sei visite: una per verificare l’idoneità a partecipare allo studio (visita
di screening), una all'inizio dello studio, e le altre dopo 6, 12, 18 e 24
mesi. Tali visite avverranno sia con il suo neurologo curante che con un
medico esaminatore, presso questo ospedale.
Durante la visita di screening saranno
eseguiti: a) raccolta della storia clinica (anche per verificare che siano
soddisfatti i requisiti necessari alla partecipazione allo studio e non vi
siano controindicazioni); b) esami del sangue e delle urine per verificare
che non vi siano controindicazioni all’assunzione di AA (calcolosi renale,
eccesso di ferro nell’organismo; esami previsti = emocromo, glicemia,
azotemia, creatininemia, transaminasi, sideremia, transferrinemia, ferritina, uricemia, TSH, FT3, FT4,
elettroforesi, vitamina B12, anticorpi anti-HCV, esame urine con analisi
del sedimento); c) solo nel caso in cui non sia stata mai effettuata
l’analisi genetica per la ricerca della duplicazione associata alla CMT1A,
prelievo ematico per effettuare tale analisi.
Durante la prima visita saranno eseguiti: a)
aggiornamento delle informazioni cliniche e visita medica; b) prelievo del
sangue per dosare l’AA; c) valutazioni mediche cliniche necessarie per
compilare le scale previste nello studio; d) esame elettromiografico con
determinazione delle velocità di conduzione nervose motorie e sensitive; e)
solo per i pazienti consenzienti (con consenso informato a parte) piccola
biopsia cutanea a livello di un dito.
Nelle visite successive (previste ogni 6 mesi
sino al termine dei due anni di studio) saranno eseguiti: a) aggiornamento
delle informazioni cliniche; b) prelievo del sangue per dosare l’AA e, dopo
6-12-24 mesi dall’inizio dello studio, gli esami del sangue di controllo;
c) valutazioni mediche cliniche necessarie per compilare le scale previste
nello studio; d) esame elettromiografico con determinazione delle velocità
di conduzione nervose motorie e sensitive.
La biopsia cutanea sarà ripetuta (per i pazienti
consenzienti) dopo 24 mesi dall’inizio dello studio.
Durante i due anni della Sua partecipazione allo
studio le sarà chiesto di non modificare significativamente la sua dieta,
né assumere AA o partecipare a sperimentazioni farmacologiche. Ciò è
necessario per meglio verificare l'effetto del programma di trattamento.
Indagini
clinico-strumentali previste.
1) Valutazione clinica per
misurare:
a) la funzionalità degli
arti superiori e inferiori (overall neuropathy limitations scale ONLS);
b) il tempo impiegato a
camminare per 10 metri (10 metre timed walk test);
c) il tempo impiegato ad
introdurre ed estrarre da appositi buchi 9 piccoli pioli (9-hole-peg test);
d) la forza prodotta da 4
movimenti misurata mediante un dinamometro. I movimenti sono: chiusura
della mano, pinza della mano, flessione dorsale e plantare del
piede;
e) segni e sintomi sensitivi e motori degli arti (CMT Neuropathy
Score).
Le verranno inoltre consegnati: un questionario da compilare che
riguarda la qualità della sua vita rispetto al suo stato di salute (SF-36);
una scheda con una linea graduata (“termometro” o analogo visivo) su cui
riportare la gravità dei suoi disturbi sensitivi (dolore, se presente) e di
fatica. Il tempo necessario per la compilazione del questionario e della
scheda è di circa 10 minuti.
2) Esame elettromiografico (tempo previsto circa 15-20 minuti), con
misurazione delle conduzioni di 3 nervi motori (due dell’arto superiore e
uno dell’arto inferiore) e di un nervo sensitivo della mano. L’esame non
prevede l’impiego di aghi ma solo di elettrodi di superficie, è lievemente
fastidioso perché richiede la somministrazione di scosse elettriche di
piccola intensità per eccitare i nervi e registrarne la risposta.
3)
Biopsia di cute (per i pazienti che firmeranno l’apposito consenso
informato). Consiste nel prelievo di un piccolo frammento di cute di 2-3 mm
di diametro, che viene effettuato previa disinfezione e iniezione nella
cute di anestetico locale (lidocaina). Il prelievo di cute avviene a
livello della falange distale del dito mignolo o della falange prossimale
del dito indice di una mano. La sede del prelievo viene poi compressa per
garantire una buona emostasi, medicata con pomata antibiotica, e coperta
mediante cerotto protettivo da tenere per alcuni giorni. Le sarà richiesto
di mantenere la sede della biopsia asciutta e protetta da cerotto per
qualche giorno. Il prelievo lascia una piccola cicatrice che spesso non è
più visibile dopo alcune settimane. Le complicanze prevedibili (che non
abbiamo mai riscontrato nella nostra esperienza) sono teoricamente
costituite da infezioni, difficoltà di cicatrizzazione, sanguinamento
protratto. Controindicazioni alla biopsia di cute sono: allergia alla
lidocaina, disturbi della coagulazione o infezioni cutanee.
La
biopsia serve a misurare la quantità di proteina PMP22 (quella presente in
eccesso nella sua neuropatia) nelle piccole fibre nervose sensitive nella
cute e verificare se il trattamento modifica tale quantità. Il suo eventuale
rifiuto di effettuare la biopsia di cute non pregiudica in alcun modo la
sua partecipazione allo studio.
4) Prelievo di circa 10 cc di sangue per effettuare i
seguenti esami: a) dosaggio dell’AA; b) emocromo; c) sideremia,
transferrinemia, ferritina, uricemia; d) valutazione della capacità
anti-ossidante del sangue (per valutare gli effetti terapeutici
anti-ossidativi dell’AA); e) raccolta di 50 ml di urine per esame standard
ed analisi del sedimento.
Terapia
prevista.
Dopo la prima visita inizierà il trattamento con l’AA
o con il placebo (1500 mg al giorno suddivisi in due dosi da 500 e 1000
mg). In entrambi i casi Lei assumerà tre pastiglie al giorno (una a
colazione e due a cena) a stomaco pieno per la durata di due anni.
La dose prevista è quella considerata ottimale per
ottenere una eventuale risposta terapeutica ed allo stesso tempo sicura
rispetto a possibili effetti avversi.
Proprio per questo è importante che, nel caso decida di partecipare
a questo studio, si attenga allo schema terapeutico previsto evitando
ulteriore assunzione della vitamina C in altra forma.
Benefici
prevedibili della ricerca.
L’AA ha determinato un miglioramento della
neuropatia nei topi. Questo studio vuole verificare se tale beneficio si
evidenzia anche nelle persone con CMT1A. In caso di risultato positivo sarà
disponibile una terapia efficace; in ogni caso lo studio servirà a creare
una rete nazionale di centri coordinati per la cura della malattia di CMT e
per approfondire le conoscenze sulla storia naturale di questa malattia,
oltre che per fornire indicazioni su future sperimentazioni cliniche per la
CMT.
Rischi
prevedibili della ricerca.
L’AA è una Vitamina, una sostanza normalmente
presente nell’organismo, che di per sé non è tossica. Se assunta in quantità
elevate viene rapidamente eliminata dall’organismo tramite le urine. L’AA
aumenta l’eliminazione urinaria di ossalati di calcio, fatto che può
favorire la formazione di calcoli in soggetti predisposti. L’AA aumenta
lievemente l’assorbimento di ferro per via alimentare. Per tale ragione il
trattamento con le dosi previste di AA è prudenzialmente controindicato in
soggetti affetti da calcolosi renale e da condizioni di eccesso di ferro
nell’organismo (emocromatosi, emosiderosi, talassemia major). Sono previsti
appositi controlli durante lo studio ed il trattamento verrà sospeso in
caso di riscontro di effetti collaterali significativi.
Donne e
gravidanza.
Sebbene l’AA costituisca un trattamento ben tollerato, non sono noti gli
effetti sul concepimento di una terapia cronica con AA in gravidanza.
Pertanto le donne in età fertile durante il periodo della ricerca dovranno
attuare una contraccezione efficace al fine di evitare di iniziare una
gravidanza. Le donne in età fertile non in grado attuare una contraccezione
efficace non possono pertanto partecipare alla presente ricerca.
Lo
studio è completamente gratuito, non prevede nessun esame diverso da quelli
sopra illustrati,
in particolare non le sarà richiesto di sottoporsi ad alcun ulteriore esame
strumentale, né l’assunzione di altri farmaci.
Le ricordiamo che la Sua partecipazione allo studio
è volontaria, ed è necessario il Suo consenso scritto, che tuttavia
potrà revocare in qualsiasi momento e per qualsiasi motivo.
Tutela della privacy. Ai sensi dell’articolo 10
della Legge n. 675 del 31/12/1996 sulla tutela delle persone rispetto al
trattamento dei dati personali, e successive modifiche ed integrazioni
(incluso il D.L. 30 giugno 2003 n. 196 “Codice in materia di protezione dei
dati personali”), i Suoi dati verranno raccolti ed archiviati su schede che
rimarranno riservate. I risultati dello studio a cui partecipa potranno
essere pubblicati, ma la Sua identità rimarrà sempre segreta. Il rifiuto di
partecipare allo studio non comporterà alcuna modifica nell'attitudine del
neurologo curante nei Suoi confronti
e le garantirà in ogni caso la migliore assistenza possibile. La informiamo
inoltre che lo studio è stato approvato dai Comitati Etici di questo
Ospedale e di tutti i centri
partecipanti alla ricerca.
La ringraziamo per la Sua attenzione e
collaborazione.
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