2006
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DESCRIZIONE
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Un
interessante studio italiano sull’interessamento del sistema nervoso
centrale su pazienti con CMT X. La Dott.ssa Marrosu, una coautrice dello
studio, è anche un medico collaborante con questa associazione, se volete
ulteriori approfondimenti potete contattarla via e-mail tramite
Vai a …. MEDCENTER
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NOTIZIA
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2006
Aprile
A novel Cx32 mutation causes X-linked Charcot-Marie-Tooth disease with
brainstem involvement and brain magnetic
resonance spectroscopy abnormalities.
Centro Sclerosi
Multipla, Ospedale Binaghi, Via I. Guadazzonis 2, I-09126 Cagliari, Italy.
Murru
MR, Vannelli A, Marrosu G, Cocco E, Corongiu D, Tranquilli S, Cherchi MV,
Mura M, Barberini L, Mallarini G, Marrosu MG.
STUDIO
The objective of this study was to study genetic and phenotypic features of
a family with X-linked Charcot-Marie-Tooth consisting of a healthy father,
affected mother, two affected sons and one healthy one. A detailed
electrophysiological and neuroimaging study, along with sequencing of the
Cx32 gene, was performed in all family members. A novel Cx32 123 G>C
mutation, determining an aminoacid variation (Glu41Asp), was found in the
mother and the affected sons. An alteration in brainstem evoked potentials
was found in the mother and one affected son. The affected son, who
underwent magnetic resonance imaging, showed symmetrical hyperintensities
in paratrigonal white matter, not found in his heterozygous mother, while
both subjects exhibited alterations in brain metabolite ratios derived from
localised proton-magnetic resonance spectroscopy. These data extend
previous findings about central nervous system involvement in Cx32 mutated
subjects and further support a functional role of the protein expression in
oligodendrocytes.
TRADUZIONE
Lo scopo di
questo studio è stato quello di valutare le caratteristiche genetiche e
cliniche della malattia di Charcot-Marie-Tooth legata al cromosoma X in una
famiglia composta da padre sano, madre affetta, due fratelli affetti e un
fratello sano.
Tutti
i soggetti appartenenti alla famiglia sono stati attentamente studiati dal
punto di vista elettrofisiologico, radiologico e genetico tramite sequenziamento del gene per la
Connexina 32 (Cx32). E’ stata riscontrata nella madre e nei figli malati
una nuova mutazione nel gene Cx32 (123 G>C) che nella proteina porta una
variazione aminoacidica (Glu41Asp). I potenziali evocati del tronco sono
risultati essere alterati nella madre e in un figlio affetto.
Un
solo figlio affetto ha praticato una Risonanza magnetica dell’encefalo che
ha mostrato la presenza di alterazioni della sostanza bianca nella regione
paratrigonale, mentre la RM della madre eterozigote era
normale. La risonanza magnetica
spettroscopica di entrambi i soggetti ha messo in evidenza un‘alterazione
nel rapporto tra metaboliti nelle aree studiate.
Questi
risultati ampliano i reperti di un interessamento del sistema nervoso
centrale in soggetti che portano mutazioni del gene Cx32 e supportano
l’ipotesi di un ruolo funzionale dell’espressione di tale proteina negli
oligodendrociti.
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DESCRIZIONE
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Studio ortopedico in un ospedale
infantile USA, la displasia d’anca se non precocemente identificata, può
generare futuri e ben più gravi danni. Attenzione quindi ai bambini con
CMT.
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NOTIZIA
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2006 Aprile
Evaluation and
treatment of hip dysplasia in Charcot-Marie-Tooth disease.
Chan G, Bowen JR, Kumar SJ.
Department of Orthopedics, Alfred I. duPont Hospital for Children, 1600
Rockland Road, Wilmington, DE 19803, USA.
STUDIO
The hip dysplasia seen in Charcot-Marie-Tooth disease is neuromuscular in
nature. It usually presents in the second or third decade of life and is
initially asymptomatic but may later present with pain and gait
abnormalities. Treatment should be aimed at addressing the acetabular and
femoral components of the dysplasia. Early recognition is essential to
avoid serious morbidity associated with the condition.
TRADUZIONE
La displasia
dell'anca (alterazione della normale anatomia n.d.t.) riscontrata nella CMT
è di natura neuromuscolare. Usualmente manifesta nella 2 o 3 decade di vita
ed inizialmente asintomatica, ma successivamente presenta dolore ed anormalità della marcia. Il
trattamento è finalizzato al trattamento delle componenti acetabolare e
femorale della displasia. La precoce identificazione è necessaria per
evitare la grave morbidità associata alla condizione
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DESCRIZIONE
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E’ un recente articolo sul pericolo dell’assunzione
incontrollata dei farmaci. Leggetelo, stampatelo e fatelo leggere ai vostri
medici soprattutto se state prendendo farmaci in modo continuativo o dovete
essere sottoposti ad un intervento.
Si ringrazia Laura Benvenuti per il
notevole lavoro di traduzione.
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NOTIZIA
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Journal of
the Neurological Sciences xx (2005) xxx – xxx
ESACERBAZIONE INDOTTA FARMACOLOGICAMENTE DELLA NEUROPATIA NELLA MALATTIA DI
CHARCOT MARIE TOOTH
Louis H.
Weimer
Department of Neurology, Columbia University College
of Physicians and Surgeons, The Neurological Institute, 710 West 168th Street,
Unit 55,New York, NY 10032, USA
David Podwall
Albert Einstein College
of Medicine, Neurological Associates of Long
Island, 1000 Northern Blvd Great Neck, NY 10021, USA
Riassunto dell’articolo
Il peggioramento di una
neuropatia periferica pre-esistente indotto da tossine o medicinali è un
fenomeno in genere accettato, ma non ben studiato negli umani.
L’esacerbazione della neuropatia nella CMT dovuta a medicinali è una
preoccupazione diffusa; un elenco delle medicine potenzialmente da evitare
è stato redatto dall’Associazione CMT, ma con evidenza diretta limitata, o
consigli sui relativi rischi.
Una ricerca più approfondita sui casi riportati di effetti da medicinali
sui pazienti con CMT, interessa un’eccessiva tossicità vincristina dopo 1 o
2 dosi, nei pazienti con forme demielinizzanti non diagnosticate di CMT.
Per tutti gli effetti collegati ai medicinali è stato esaminato anche
l’archivio di CMT Nord America. Vi erano presenti tutti i medicinali citati
come peggiorativi della neuropatia. Questi risultati e altre evidenze sono
stati usati per sviluppare una lista rivista dei rischi per i pazienti e i
medici CMT, da consultare prima di discutere i rischi e i benefici delle
dosi e di prendere decisioni riguardo ai trattamenti.
Introduzione
Nonostante il grande
miglioramento nella conoscenza della patofisiologia e una crescente
accuratezza nel determinare le cause di molte forme di neuropatia
periferica, la maggior parte dei casi continua ad avere a disposizione solo
trattamenti sintomatici. In più, nonostante questi miglioramenti, la causa
di molti casi rimane sconosciuta. Sebbene siano stimate solo con il 2% dei casi di neuropatia, le
neuropatie indotte farmacologicamente sono tra una minoranza di cause
potenzialmente reversibili. Nella maggior parte dei casi, l’intervento è la
semplice sospensione dell’agente, sebbene un recupero incompleto o
ritardato sia caratteristico di alcune forme. Il campo non è fisso – nuovi
medicinali, che inizialmente non sono riconosciuti come induttori di
neuropatia, continuano ad essere approvati e le associazioni con la
neuropatia tossica vengono scoperte solo dopo un uso di massa. Per esempio,
il leflunomide è stato approvato nel 1998 come una nuova classe di agenti
contro l’artrite reumatoide. La neuropatia periferica non era stata
identificata come un rischio nei test preclinici e prelancio , ma dopo un
uso di massa, sei anni dopo una ricerca rivelò 80 casi di neuropatia
probabilmente indotta dal medicinale. Agenti più vecchi con un riconosciuto
rischio di neuropatia tossica possono essere molto usati a causa di nuove
applicazioni o indicazioni a spettro più ampio, come il talidomide,
suramine, amiodarone. Ci sono molti altri agenti sospettati di poter
causare neurotossicità periferica, ma non esistono ancora prove definitive.
Nei casi migliori si ha al massimo una labile associazione temporanea con
l’inizio della neuropatia, ma manca il meccanismo causativo o la
sperimentazione su animali in laboratorio. E’ molto più difficile separare
le cause potenziali con una tossicità sviluppatasi lentamente dopo un uso
prolungato. Per esempio, Gaist ed altri, hanno richiesto un campione di
casi molto ampio per poter associare la neuropatia idiopatica con
l’assunzione di statina, dopo un primo test negativo su un campione più
ridotto di casi.
Una neuropatia periferica esistente è generalmente accettata come fattore
rischio per una maggiore sensibilità agli agenti neurotossici. Sono stati
descritti numerosi esempi, ma questo problema non è stato studiato con
metodo negli umani. Si sa che i tratti genetici influiscono sulla
vulnerabilità dei nervi periferici alle tossine. Tra gli esempi c’è il
tratto di lenta degenerazione di Wallerian (WldS), che attenua gli effetti
dell’uso di axotomio e vincristina e non ripara il DNA con la murina, il
che aumenta gli effetti tossici della cisplatina. Inoltre, alcuni difetti
dei geni mitocondriali RNA predispongono ad una sordità indotta dalla
famiglia degli aminoglicosidi. Di più immediata pertinenza con la
neurologia clinica, è il fatto se certi farmaci siano pericolosi per i
pazienti con neuropatologie ereditarie, specialmente con la CMT. La CMT è
una malattia che affligge circa 150.000 americani. Questi pazienti dovrebbero
evitare certi farmaci, anche se chiaramente prescritti, a causa di rischi
di neurotossicità? E’ anche poco chiaro se i sottotipi di CMT siano
diversamente sensibili a certi farmaci – i rischi per la CMT1A potrebbero
non applicarsi a sottotipi meno comuni. L’Associazione Charcot-Marie-Tooth
(CMTA), un’organizzazione onlus fondata nel 1983 che si occupa del supporto
ai pazienti, educazione, promozione e supporto alla ricerca per le cause e
il trattamento della CMT, ha a lungo curato una lista di farmaci
potenzialmente dannosi per la consultazione dei pazienti CMT e i loro
medici. Questa lista è molto usata da pazienti e medici e, in alcuni casi,
può determinare l’uso di un farmaco per curare un'altra patologia. La lista
include 25 farmaci e vitamine di possibile rischio. La lista è pubblicata
sul sito http://www.charcot-marie-tooth.org/med_alert.php.
In un mese questo sito è stato visitato 2012 volte, ciò sottintende un’
ampia consultazione da parte di pazienti CMT. Il tema dei sottotipi CMT non
viene analizzato.
L’archivio CMT del Nord America
(CMTNA) è un’ampia raccolta di cartelle cliniche di pazienti CMT,
principalmente americani e canadesi. Viene usato un modulo di 9 pagine che
cataloga una moltitudine di caratteristiche cliniche basate sulle
informazioni dei pazienti, esami medici, corso clinico, usi farmacologici,
test genetici e storia familiare. L’archivio può dare risposte a domande
specifiche senza identificare dati personali del paziente. Gli obiettivi di
questo studio erano tre:
1)
condurre una ricerca approfondita sulle associazioni riportate tra
CMT e tossicità dei nervi periferici attribuita a farmaci specifici;
2)
consultare l’archivio CMTNA per tutti i farmaci presi e cercare di
associarli con i rapporti di peggioramento clinico o di non effetto
clinico;
3)
usare le informazioni ottenute incrociandole con il sapere generale
sulla neuropatia tossica per creare una lista più accurata in ordine di
rischio relativo per i pazienti CMT.
1.
Metodi
1.1
ricerca letteraria
E’ stata fatta una
ricerca utilizzando sia Pubmed che Medline per ridurre il rischio di
omettere dei risultati. Sono state usate molte parole chiave, tipo: CMT,
Charcot, Charcot-Marie-Tooth, HMSN, neuropatia ereditaria associata a
tossico, farmaci, neurotossico, e tutti i medicinali dalla lista dei
farmaci che posso indurre una neuropatia periferica. Sono stati esclusi i
risultati che si riferivano a modelli animali, esperimenti in vitro e casi
umani senza una descrizione ragionevolmente clinica, elettrodiagnostica o
genetica di CMT. Si è stilata un’ampia lista di farmaci, basandosi sulla
lista di un importante testo di neurotossicologia, e implementandola con
ulteriori agenti inclusi in altri recenti risultati.
1.2
archivio CMT Nord America
L’archivio CMTNA,
iniziato all’Università Statale Wayne e attualmente ospitato nel
Dipartimento di Genetica Medica e Molecolare dell’Università dell’Indiana,
è un registro computerizzato derivato da un dettagliato questionario di 9
pagine somministrato a pazienti e medici CMT, in cliniche neuromuscolari
del Canada e degli Stati Uniti. Questo strumento fornisce abbondanti
informazioni cliniche, che includono le condizioni mediche concomitanti,
storia clinica e familiare, sottotipi CMT, test genetici, esposizione
occupazionale, sintomi. In più, tenta di documentare l’esposizione ad ogni
farmaco sulla lista CMT, così come ogni altro farmaco assunto, durata
dell’assunzione, e l’effetto neuropatico percepito. Abbiamo consultato
l’archivio per tutti i campi collegati ai medicinali, che includono i nomi
dei farmaci, durata dell’assunzione, effetto o mancanza di effetto sulla
neuropatia, e dettagli clinici associati. In più sono stati ricercati
sottotipi CMT, risultati di test genetici, condizione mediche collegate
(incluso il diabete), problemi renali, assunzione di etanolo, possibili
rischi occupazionali. Il criterio per l’inclusione è stata l’assunzione di
un farmaco sulla lista dell’associazione CMT o sulla lista generale dei
farmaci tossici. Sono stati inclusi anche farmaci non presenti su queste
liste, ma con accertati effetti di peggioramento sulla neuropatia.
2.
Risultati
Nonostante il fatto che
in generale si accetti un peggioramento della CMT indotto
farmacologicamente, erano stati identificati solo 26 rapporti che
studiavano la CMT e gli effetti tossici dei farmaci. 22 rapporti si
concentravano sulla vincristina. 2 parlavano di nucleoside, 2 di
cisplatina, e 1 di carboplatina e taxoidi.
La vincristina è un
vinca alcaloide ampiamente usato come agente chemioterapeutico per diversi
tumori. Il farmaco è l’unico agente con esempi multipli credibili di
tossicità sui pazienti CMT, che in alcuni casi anche dopo una sola
esposizione, può essere severa e
acuta. Il primo caso riportato fu nel 1972 da Weiden e Wright, seguito poi
da numerosi casi individuali tra la metà e la fine degli anni ’80. Ma fu
nel 1996, quando Graf e altri riportarono 3 casi, che il problema guadagnò
importanza. I 22 rapporti visionati descrivevano 30 pazienti affetti. Ci fu
un altro rapporto di un paziente con una grave neuropatia demielinizzante a
seguito della vincristina, ma poiché non vi fu una conferma genetica, una
storia familiare negativa, e cambiamenti elettrofisiologici (blocchi di
conduzione) non caratteristici della CMT1A, gli autori conclusero che
probabilmente la CMT non era una neuropatia acquisita.
Nella popolazione
generale una dose minima totale di 5-8 mg è il limite descritto per indurre
una neuropatia sensoriale; il coinvolgimento motorio si solito richiede
dosi più alte. Nei pazienti CMT si possono osservare acuti peggioramenti o
inizio di debolezza, a volte severe quadriparesi come il tipo
Guillain-Barrè, dopo la somministrazione di solo 2-4 mg. 18 dei 30 pazienti
analizzati svilupparono forti sintomi sensoriali o una nuova debolezza dopo
2 o 4 mg della dose pediatrica equivalente (1.5 mg/m2/dose). Alcuni
svilupparono disartria e disfagia. Quasi tutti i referti descrivono un
successivo miglioramento, ma non ai livelli iniziali. Sono riportati sia
esempi adulti (15) che pediatrici (15), la maggior parte con una CMT
precedentemente non sospettata e non diagnosticata (26 su 30). Ma, a ben
guardare, 10 casi non diagnosticati di CMT, prima del trattamento con
vincristina avevano già segni clinici (piede cavo, atrofia distale) o un
parente prossimo con CMT. Alcuni referti più vecchi sottolineano una storia
familiare riconosciuta di CMT prima che il fenomeno fosse sufficientemente
descritto. La vasta maggioranza, come volevasi dimostrare, aveva CMT1A clinicamente
compatibile o confermata geneticamente. Il test genetico fu effettuato su
16 pazienti; 13 dimostrarono la caratteristica duplicazione 17p11.2, ma
molti referti furono fatti prima che il test genetico fosse disponibile; 1
test fu inconclusivo, 1 fu negativo per due mutazioni comuni, e 1 fu
positivo per la caratteristica neuropatia ereditaria responsabile per la
cancellazione PMP-22 (HNPP) paralisi di pressione.
Sei referti esaminavano sia
l’esposizione ad altri agenti, sia l’esposizione di altri subtipi CMT alla
vincristina. Un paziente con una probabile forma axonale di CMT sviluppò,
dopo una terapia con vincristina, una neuropatia sensoriale primaria
moderatamente severa, ma era riportato che tollerò una somministrazione
prolungata e si riprese velocemente. Kalfakis e altri riportarono il caso
di un uomo di 37 anni con neuropatia e linfoma non-Hodgkin. Il paziente
aveva precedentemente sviluppato all’età di 29 anni un piede cadente
temporaneo, che era durato per 2 mesi. Seguendo una terapia di due cicli di
2 mg di vincristina, un nuovo torpore e una leggera debolezza si
svilupparono dopo il primo ciclo; dopo il secondo ciclo si sviluppò una
tetraparesi. L’elettromiografia mostrò un diffuso rallentamento, che andava
da 23-30 m/s nelle braccia e 18-27 m/s nelle gambe; si videro anche
rallentamenti della velocità di conduzione dei siti focali nei nervi
dell’ulna e del perone. Dopo la chemioterapia, i nuovi sintomi
migliorarono, ma la guarigione fu incompleta. Il test genetico per la duplicazione
PMP-22 e il difetto di connessione-32 era negativo. Il piede cadente
asimmetrico sollecitò il test per la cancellazione del PMP-22 (HNPP), che
risultò positivo.
Cowie e Barrett riportarono
il caso di un uomo di 23 anni con CMT collegata a X e piede cadente,
areflessia, piede cavo, e una riconosciuta storia familiare; sua sorella
era una portatrice del difetto, presumibilmente connessione-32. L’uomo
sviluppò un osteosarcoma e seguì tre cicli di chemioterapia, con cisplatina
e adriamicina, seguiti da un intervento chirurgico e altri tre cicli di
chemioterapia. Sviluppò una parestesia soggettiva, ma il suo esame
neurologico, sebbene severamente affetto, rimase immutato. Le conclusioni
degli autori furono che, nonostante i sintomi sensoriali, la neuropatia
collegata alla CMT del paziente non fu affetta, e conclusero che il corso
cliniconon era atipico per altri senza una neuropatia di fondo. Martino ed
altri analizzarono il caso di una donna di 60 anni, da tempo affetta da
CMT, che sviluppò un cancro alle ovaie. Dopo l’intervento chirurgico, si
sottopose a sei cicli di paclitaxel e carboplatina. Una settimana dopo il
primo ciclo, la neuropatia peggiorò sia soggettivamente che oggettivamente
fino al punto da colpire severamente la capacità di camminare, scrivere e
sentire la temperatura. Migliorò leggermente nelle due settimane seguenti e
poi fu di nuovo sottoposta ad altri due cicli. La chemioterapia fu
discontinua a causa della severità crescente della neuropatia, con minor
miglioramento tra i cicli. La terapia fu cambiata in una combinazione di
docetaxel e carboplatina, e la donna poté completare sei cicli di terapia
senza un’ulteriore esacerbazione della neuropatia. La sua neuropatia
periferica ritornò ai livelli base pre-trattamento nel lasso di 2-3 mesi
dalla somministrazione iniziale di
paclitaxel e la signore
ricominciò a camminare. Comunque non sono disponibili descrizioni di studi
elettrodiagnostici o segni clinici obiettivi in momenti diversi.
Fernandez-Torre e altri
hanno analizzato il caso di uomo di 40 anni sieropositivo e con una
sindrome con piede cavo e areflessia, ma senza storia familiare. Era stato
trattato con due agenti nucleosidi noti per causare una neuropatia
principalmente alle fibre piccole, la didanosina (400 mg/g) e la stavudina
(80 mg/g); gli fu data anche la nevirapina. Quattro mesi dopo sviluppò
parestesia e torpore. Studi elettrodiagnostici mostrarono un’uniforme
rallentamento della velocità di conduzione, suggerendo una neuropatia
ereditaria e la pronta scoperta della duplicazione 17p11.2. Al paziente
venne somministrata della zidovudina (500 mg/g) e lamivudina (300 mg/g) con
un parziale miglioramento dei sintomi sensoriali, ma segni motori
persistenti. La conclusione del ricercatore fu che la sindrome sensoriale
era stata un fenomeno separato e non un’esacerbazione della CMT, sebbene
non fossero stati eseguiti né studi elettrodiagnostici, né misurazioni
della neuropatia delle fibre piccole. In più solo una minoranza dei
pazienti sieropositivi sviluppa neuropatie indotte da nucleosidi così
severe da indurre ad un cambio di farmaci. Miller ed altri analizzarono il
caso di due pazienti sieropositivi. Il primo caso è un uomo di 49 anni con
HIV trattato con successo con stavudina, lamivudina e ritonavir (in seguito
sostituito con efavirenz). L’uomo sviluppò una leggera neuropatia
sensoriale attribuita alla stavudina. In seguito sviluppò una neuropatia
peronale acuta con segni motori e sensoriali, che migliorarono in quattro
settimane. Otto mesi più tardi sviluppò una neuropatia surale e in parte si
riprese, ma poi seguì una neuropatia mediana persistente. Non aveva il
piede cavo e gli fu diagnosticata una mononeurite multipla. La biopsia del
nervo surale mostrò l’infiltrazione perivascolare dei linfociti, il che
suggerì la sindrome dei linfociti diffusi infiltrativamente (DILS).
Comunque il test sulle fibre nervose mostrò numerose tomacule,
caratteristiche dell’HNPP; il test genetico rivelò la cancellazione PMP-22.
Si pensò che le mononeuropatie multiple fossero le prime manifestazione
dell’HNPP. Il secondo caso è una donna di 29 anni con AIDS trattata con
successo con lamivudina, stavudina e nelfinavir. La stavudina fu in seguito
sospesa per il peggiorare di una dolorosa neuropatia e sostituita con la
zidovudina, un nucleoside non associato alla neuropatia. Un esame
successivo rivelò il deperimento del muscolo distale, la riduzione della
propriocezione, l’assenza di riflessi nelle caviglie, il piede cavo e
disestesia. Fu riscontrata una lieve iperlactitemia (7.4 mmol/l) e gli
studi elettrodiagnostici rivelarono l’evidenza di perdita assonale e
demielinizzazione, atipiche sia per le principali neuropatie dell’HIV, che
per le neuropatie indotte da nucleosidi. Il test genetico mostrò la comune
duplicazione PMP-22, evidenziando una CMT1A sottostante. Il contributo
degli analoghi nucleosidi alle sindromi motorie in questi due casi non è
chiaro. Non è neppure chiaro se la dolorosa neuropatia sensoriale
sviluppata in entrambi i casi sia stata più severa che nel caso non ci
fosse una sottostante neuropatia ereditaria.
L’archivio CMTNA ha
fornito 996 nomi di farmaci di 209 pazienti da 190 famiglie. Diciannove
farmaci sono stati identificati tra i pazienti con peggioramento clinico
associato alle medicazioni (tavola 1). Di questo 19, 18 si trovano
pubblicati sulle liste riferite. Nella maggior parte dei casi il
peggioramento è avvenuto entro un mese, il che aumenta la possibilità di
una valida associazione, sebbene non ci siano dettagli di esami seriali,
che non permettono di utilizzare la scala di probabilità Naranjo. Tra i
farmaci con somministrazione multipla e più di un caso di peggioramento
della neuropatia sintomatica ci sono: metronidazole (3 casi su 13), ossido
nitroso (3 casi su 6), statina (2 casi su 20), nitrofurantoina (2 casi su
11), fenitoina (2 casi su 11) e sertralina (5 casi si 21). Molti altri
(isoniazide, penicillina) hanno avuto 1 o 2 casi di peggioramento. Dei
pazienti che hanno riportato peggioramenti sintomatici, 1 era diabetico
(nitrofurantoina), 1 aveva l’epatite C inattiva (metronidazole), ma tutti
dichiararono di non bere più di un bicchiere al giorno; nessuno aveva
problemi renali. In tutto, 12 pazienti avevano diabete mellito e nessuno
faceva un uso eccessivo di alcool o aveva problemi renali. Non fu trovata
neanche un’esposizione occupazionale pertinente o altre condizioni mediche
comunemente associate con la neuropatia. Comunque c’era l’esposizione ad
altri agenti senza effetti neuropatici riportati, tra i quali adriamicina,
cloramfenicolo, dapsone, disulfiram, idralazine, litio e pirodossina. C’è
anche un altro farmaco che non è presente su nessuna lista di riferimento,
ma che ha peggiorato sintomaticamente la neuropatia in un caso, il
gabapentin. Su 150 casi di esposizione all’anestesia, 12 (l’otto per cento)
hanno riportato alcuni gradi di peggioramento, ma senza dettagli
sufficienti per esaminare le associazioni individuali.
Le informazioni
genetiche di 22 persone nel gruppo studiato erano disponibili. Tra questi
pazienti risultano 28 esposizioni a farmaci di interesse. Dei 22 pazienti,
12 avevano CMT1A con cancellazione PMP-22 confermata, 3 avevano HNPP con
cancellazione PMP-22 confermata e due avevano una mutazione CMTX
Connexin-32. Per ognuno dei seguenti sottotipi c’era un paziente: CMT1A
(non duplicazione), CMT1B (mielina proteina zero MPZ), CMT2E (catena
leggera del neurofilamento NFL) e CMT1D (risposta a crescita precedente-2
EGR2). Non è stata notata alcuna discernibile disparità di un tipo di CMT a
un agente.
3.
Discussione
I pazienti CMT
dovrebbero evitare alcuni farmaci per paura della loro neurotossicità? La
vincristina sembra appartenere ad una categoria separata ad alto rischio
per i pazienti con forme demielinizzanti di CMT, comprese la CMT1A e, con
grandi probabilità, la HNPP; la possibilità di un grave peggioramento dopo
la somministrazione di una sola dose crea problemi di sicurezza. Nessun
paziente dell’archivio CMTNA ha ricevuto vincristina. Non si sa se altri
pazienti con CMT demielinizzante abbiano tollerato un trattamento di
vincristina, ma non ce n’è alcuno riportato. In ogni caso ci sono state
raccomandazioni che i pazienti CMT non assumano vincristina; in più i
pazienti con sintomi minimi o asintomatici ma con una storia familiare
compatibile, dovrebbero eseguire test genetici prima dell’inizio del
trattamento. Il ministero della Salute americano ha specificato che le
iniezioni di vincristina sono controindicate per i pazienti con la forma
demielinizzante di CMT. Nonostante questi avvisi, la somministrazione di
vincristina continua per i pazienti con CMT1A; molti casi vengono scoperti
dopo l’evidenza di un’eccessiva tossicità o una neuropatia demielinizzante
scoperta attraverso studi elettrodiagnostici.
Il meccanismo di questo specifico effetto sulla CMT è ancora sconosciuto.
L’associazione con due difetti diversi nel gene PMP-22 suggerisce un
effetto molecolare specifico e non un semplice effetto addizionato di due
processi neuropatici. Questo collegamento si può notare grazie alla
mancanza di referti di esacerbazione della neuropatia dovuta ad altri
farmaci che inibiscono l’aggregazione neurotubulare, come il colchicine, la
podofillotossina e la resina pofillina. I tassoidi promuovono
l’aggregazione di schiere disordinate di neurotubuli e saranno discusse in
seguito.
E’ meno chiaro se la vincristina ha un effetto simile su altre forme di
CMT. Non si sono abbastanza dati per commentare la neurotossicità della
vincristina in subtipi CMT meno comuni che coinvolgono altri geni. Due
pazienti con probabile CMT2, apparentemente hanno tollerato un lungo
trattamento con vincristina; in un caso, i problemi sensoriali indotti si
svilupparono e poi migliorarono.
Sono pochissimi i dati su altri farmaci chemioterapeutici tra cui
adriamicina, cisplatina, carboplatina, docetassel e paclitassel; un
paziente con un difetto conessione-32, ha tollerato sei cicli di cisplatina
e adriamicina. Comunque questo singolo referto non è sufficiente per dire
che questi farmaci siano sicuri per i pazienti CMT. Martino e altri
riportano il caso di una donna che è peggiorata con il paclitassel e
carboplatina, ma che si è stabilizzata e poi migliorata con docetassel e
carboplatina. Queste esperienze limitate sono inadeguate per stabilire se
questi medicinali sono sicuri o rischiosi per i pazienti CMT. Degli agenti
in discussione, i tassoidi sono quelli che più colpiscono le funzioni
motorie; la cisplatina, carboplatina e ossaliplatina colpiscono
principalmente i neuroni sensori assoni o della radice dorsale del ganglio.
Molti agenti nucleosidi usati per trattare l’HIV inducono principalmente
neuropatie delle piccole fibre, e i pazienti CMT ne sono meno severamente
affetti. Tra i più ricorrenti ci sono lo zalcitabine (ddC), didanosine
(ddI) e stavudina (d4T). Il contributo dei farmaci ai tre casi discussi
(due CMT1A, uno HNPP) non è totalmente chiaro. A tutti e tre fu
diagnosticata una neuropatia ereditaria e solo uno sviluppò una neuropatia
tipica delle piccole fibre che poi migliorò con il cambio di farmaco. Se un
paziente CMT avesse anche l’HIV, sarebbe prudente usare un nucleoside con
meno probabilità di causare neuropatia.
I dati dell’archivio CMTNA devono essere interpretati con cautela. Sebbene
si sia considerato un grande numero di pazienti, i referti mancano di dati
oggettivi, quali studi elettrofisiologici ed esami clinici in serie. Questi
dati sono interessanti per identificare i farmaci prescritti ai pazienti
CMT, tra cui vi sono agenti che in precedenza non erano riconosciuti come
potenzialmente dannosi. Gli antibiotici metronidazole e nitrofurantoin sono
sospetti di aver peggiorato la neuropatia in diversi casi. Entrambi i
farmaci sono stati causa di neuropatia tossica in un piccolo numero di
pazienti. Ci sono antibiotici alternativi per questi farmaci, ma non per
tutti. Il metronidazole dovrebbe essere utilizzato solo per brevi periodi e
il nitrofuriantoin, usato per infezioni urinarie, dovrebbe essere usato
solo in mancanza di un’adeguata alternativa. L’ossido nitroso ossida
irreversibilmente il nucleo di cobalto delle molecole cobalamine e può
accelerare la mieloneuropatia nei pazienti con livelli borderline di
vitamina B12 o in pazineti che abusanon di questa sostanza. Si sospetta il
peggioramento dei pazienti CMT dopo l’anestesia con l’ossido nitroso.
Questi pazienti dovrebbero verificare prima dell’anestesia i livelli di
cobalamina e di metilmalonate. La fenitoina è associata con la neuropatia
periferica e i pazienti CMT dovrebbero usarla con cautela e cercare valide
alternative. Due pazienti sono peggiorati dopo l’uso di statina. I casi si
complicano con l’agente miopata che abbassa il colesterolo. I benefici di
questi agenti sono noti, ma i pazienti CMT dovrebbero essere controllati
sia per la miopatia indotta, che causerebbe ulteriore debolezza, che per
neuropatie meno comuni. Le descrizioni coinvolgono principalmente le
funzioni sensoriali. Ci sono anche note di sintomi aumentati da inibitori
dell’assorbimento della serotonina (SSRIs), tra i più comuni la sertralina.
Ci sono cinque casi di associazione, ma non esiste letteratura che possa
supportare gli agenti SSRI con la neuropatia periferica.
Gli altri agenti della
lista associati alla neuropatia periferica suggeriscono che non ci sono
ancora abbastanza documenti su queste associazioni. In generale i dati
sulle anestesie sono problematici da interpretare. Non ci sono dettagli per
determinare se il peggioramento è dovuto ad una vera esacerbazione della
neuropatia o a effetti non specificati post operativi.
C’è una considerevole
disparità tra i farmaci percepiti come potenzialmente tossici e quelli
inseriti nelle liste. Le spiegazioni sono che: 1) i farmaci ad alto rischio
sono evitati dai pazienti CMT, a meno che la diagnosi sia sconosciuta; 2)
gli esempi di tossicità non sono riportati; 3) molti effetti sono non
comuni e colpiscono solo una piccola percentuale dei pazienti, o colpiscono
modalità nervose minimamente affette da CMT; 4) il peggioramento della
neuropatia è un processo inerente alla CMT e il peggioramento indotto
farmacologicamente non viene considerato dai pazienti e dai medici; 5) una
combinazione di varie possibilità. Un certo numero di medicinali associati
con la neuropatia sono inclusi nelle liste, ma molti non lo sono; alcuni
possono essere stati evitati di proposito. I farmaci fortemente associati
con la neuropatia dovrebbero essere usati con cautela dei pazienti CMT. Al
posto di una singola lista, un insieme di agenti raccolti in probabilità di
rischio può essere clinicamente più utile. Qui è proposta una lista redatta
grazie alla combinazione tra il consulto della letteratura sulla neuropatia
tossica in generale e le risorse citate per determinare la forza delle
associazioni della neuropatia tossica (tavola 2). Sebbene questa lista sia
frutto delle migliori informazioni disponibili, rimane soggettiva per
alcuni aspetti; alcuni potrebbero non essere d’accordo sulle categorie di
certi agenti.
Nonostante le ovvie
limitazioni, questo studio è il primo in generale sui farmaci che possono
indurre esacerbazione della neuropatia nei pazienti CMT. C’è bisogno di
ulteriori ricerche per determinare i rischi degli agenti specifici, e
comunque i medici dovrebbero considerare la potenziale tossicità dei
farmaci attuali.
4.
Conclusioni
Il trattamento con
vincristina è chiaramente un rischio inaccettabile per i pazienti con CMT1A
e HNPP. Prima dell’uso si dovrebbero eseguire gli esami per determinare
storia familiare e segni clinici; il test genetico è indicato in casi
sospetti. L’uso di altri agenti nelle categorie a rischio e l’uso di
vincristina in altri subtipi di CMT dovrebbe essere considerato con
cautela. Gli agenti più comunemente identificati nell’archivio CMTNA
includono l’ossido nitroso, metronidazole, nitrofurantoin, fenitoina, e
sorprendentemente la sertralina. Anche gli agenti nelle categorie di
rischio inferiore dovrebbero essere considerati con cautela. Una maggiore
consapevolezza può condurre a casi meglio specificati di agenti
responsabili di peggioramento neuropatico, è ciò può condurre a migliori
raccomandazioni per altri agenti a rischio.
Tavola 1
Farmaci che possono esacerbare
la neuropatia collegata alla CMT (dall’archivio CMTNA) (percentuali di casi
con somministrazione del farmaco)
Casi multipli
·
Metronidazole (23%)
·
Ossido nitroso (50%)
·
Statine (10%)
·
Nitrofurantion (20%)
·
Fenitoina (11%)
·
Sertralina (9,5%)
Uno o due casi
·
Isoniazide
·
Penicillina – alte dosi IV
Catalogati come usati
senza effetto contrario
·
Adriamicina
·
Cloramfenicolo
·
Dapsone
·
Disulfiram
·
Idralazine
·
Litio
·
Piridossina (dose convenzionali)
Tavola 2
Lista dei farmaci da
usare con cautela per i pazienti CMT
Ad alto rischio (anche
per CMT asintomatica)
·
Vinca alcaloidi (vincristina)
Rischio moderato o alto
·
Amiodarone
·
Bortezomib (velcade)
·
Cisplatina, carboplatina, ossaliplatina
·
Colchicine (uso prolungato)
·
Dapsone
·
Didanosine (ddI)
·
Dicloroacetato
·
Disulfiram
·
Sali d’oro
·
Leflunomide
·
Linezolid (uso prolungato)
·
Metronidazole/misonidazole (uso prolungato)
·
Nitrofurantoin
·
Ossido nitroso (abuso per inalazione o deficienza di vitamina B12)
·
Peressilina
·
Piridossina (alte dosi)
·
Stavudina (d4T)
·
Suramina
·
Tacrolimus (FK506, ProGraf)
·
Tassoidi (paclitassel, docetassel)
·
Talidomide
·
Zalcitabine
Rischio incerto o basso
·
5-Fluoracil
·
Adriamicina
·
Almitrina
·
Cloroquina
·
Citarabine (alte dosi)
·
Ciclosporina A
·
Etambutolo
·
Etoposide (VP-16)
·
Gemcitabine
·
Griseofulvina
·
Essametilmelamine
·
Idralazina
·
Ifosfamide
·
Infliximab
·
Isoniazide
·
Mefloquina
·
Penicillamina
·
Penicillina – alte dosi IV
·
Fenitoina
·
Resina podofillina
·
Sertralina (Zoloft)
·
Statine
·
Fattore a
della necrosi tumorale
·
Zimeldine
·
a-Interferone
Rischio insignificante
·
Allopurinolo
·
Amitriptilina
·
Cloramfenicolo
·
Clorprotissene
·
Cimetidine
·
Clioquinil
·
Clofibrato
·
Enalapril
·
Fluoroquinoloni
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Gabapentina
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Glutetimide
·
Litio
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Fenelzine
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Propafenone
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Sulfonamidi
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Sulfasalzine
Per chi
vuole l’articolo in originale cliccare sotto e richiederlo, lo riceverà
nella sua posta elettronica è -
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DESCRIZIONE
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Scarpa vibrante
anticaduta.
Sperimentati speciali plantari che migliorano l’equilibrio.
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NOTIZIA
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Dei
«plantari vibranti», frutto della ricerca di ingegneri e medici
dell'Università di Boston, promettono di ridare stabilità a chi ha problemi
di equilibrio, vuoi per l'incalzare degli anni, vuoi perché colpito da
neuropatia diabetica (una delle conseguenze più gravi del diabete, a carico
dei nervi) o reduce da un ictus cerebrale.
■ Tante piccole stimolazioni
per correggersi
Le
speciali solette, realizzate con un gel di silicone elastico, sono dotate
di tre elementi vibranti che propagano vibrazioni non percepibili alla
pianta del piede. Per ora, i ricercatori statunitensi le hanno sperimentate
su quindici diabetici e altrettanti individui reduci da un ictus, ma anche
su dodici persone anziane con problemi più o meno rilevanti di equilibrio.
Ebbene i dati raccolti, appena pubblicati sulla rivista Annals of
Neurology, appaiono molto incoraggianti. Le vibrazioni trasmesse dai
plantari ai numerosi sensori presenti sulla pianta del piede hanno giovato
all'equilibrio di tutti i partecipanti dello studio. Non solo: tanto più
quest’ultimo era compromesso tanto maggiori sono stati i benefici ottenuti
con i plantari. Ma in che modo le solette vibranti contribuiscono a dare
una maggiore stabilità? «Il mantenimento dell'equilibrio, sia da fermi che
in movimento, è il prodotto di una complessa elaborazione che il nostro
cervello fa delle migliaia di segnali che gli arrivano da diversi tipi di
sensori: dall'orecchio interno all'occhio, dai recettori di pressione
cutanei a quelli delle articolazioni e dei muscoli che forniscono
informazioni sullo stato interno del corpo (il famoso "sesto
senso")» spiega Antonio Pedotti, direttore del Laboratorio di
tecnologie biomediche del Dipartimento di bioingegneria del Politecnico di
Milano. I disturbi dell'equilibrio compaiono quando il cervello riceve
informazioni conflittuali o inadeguate dagli altri sistemi.
L'invecchiamento,
per esempio, comporta di per sé un deterioramento dei recettori sensoriali
dei piedi, delle articolazioni e dei muscoli, ma anche un calo dell'udito e
della vista. Ma il funzionamento e l'efficienza degli stessi recettori
sensoriali può essere compromesso anche in chi soffre di neuropatia
diabetica o in seguito ad un ictus. Per risvegliare il sistema
dell'equilibrio dei pazienti coinvolti nello studio, i ricercatori
americani hanno agito, tramite le solette vibranti, sui recettori tattili
presenti in gran numero sulla pianta del piede. «In pratica i plantari
utilizzati in questo esperimento trasmettono una vibrazione casuale
("rumore bianco") che va ad attivare i sensori sotto la pianta
del piede che, a loro volta, con un meccanismo a catena, portano
all'attivazione delle vie sensoriali e motorie che vanno dalla periferia al
sistema nervoso centrale e viceversa - chiarisce ancora l’esperto. -
L’aspetto più affascinante da un punto di vista concettuale è la
constatazione che in un sistema così complesso e non lineare come quello
dell’equilibrio, un segnale subliminale impercettibile per il paziente, le
vibrazioni tattili appunto, può avere effetti di grande impatto
sull’equilibrio». Un’azienda statunitense è attualmente impegnata nella
realizzazione di plantari vibranti da utilizzare nelle calzature ordinarie.
Notevoli le potenzialità di un sistema di questo genere: basta pensare che
la perdita di equilibrio, soprattutto negli anziani, è spesso causa di
cadute con conseguenti fratture e soprattutto perdita della autonomia di
movimento. La riduzione, persino di poco, della percentuale di queste
cadute accidentali potrebbe avere un impatto sociale enorme.
Antonella
Sparsoli – Corriere della Sera
22
gennaio 2006
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