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2008

Importante e completo questo articolo recentissimo, tratta della malattia in modo completo, consigliamo di stamparlo e leggerlo con il vostro medico di famiglia o di fiducia.

Malattia di Charcot-Marie-Tooth
a cura di
Gregory T. Carter
Michael D. Weiss
Jay J. Han
Phillip F. Chance
John D. England
Rivista: Current Treatment Options in Neurology 2008, 10:94–102

La famiglia di neuropatie periferiche ereditarie che compone la malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT) comprende alcuni dei più comuni disturbi neuromuscolari. Negli ultimi dieci anni la comprensione della base molecolare della CMT è cresciuta enormemente. Inoltre, i deficit neurofisiologici e i problemi clinici associati alla CMT sono stati delineati con maggiore chiarezza ed è stata determinata l’esatta causa genetica di molte forme di CMT. I progressi nella biologia molecolare e nelle tecniche di manipolazione genetica hanno consentito lo sviluppo di modelli animali di alcune di queste forme di CMT, permettendo una ricerca scientifica più produttiva di possibili trattamenti. Trattamenti che recentemente si sono dimostrati efficaci nei modelli animali includono la somministrazione orale di curcumina e vitamina C (acido ascorbico) e l’uso dell’onapristone, un antagonista del progesterone. Sperimentazioni sull’uomo con la vitamina C sono attualmente in corso. Mentre la ricerca genetica molecolare in corso continua a identificare un numero maggiore di geni e proteine mutanti causa dei vari sottotipi della malattia, la ricerca clinica dovrebbe continuare a focalizzarsi sullo sviluppo di terapie farmaceutiche e riabilitative per mitigare la degenerazione dei nervi e infine migliorare la funzionalità nei pazienti con CMT. Questi pazienti dovrebbero essere trattati in maniera ottimale in un servizio completo e multi disciplinare che coinvolga neurologi, fisiatri, chirurghi ortopedici, terapisti fisici e occupazionali e esperti di ortesi. La terapia dovrebbe essere finalizzato a massimizzare l’indipendenza e la qualità della vita.

Introduzione

Negli ultimi dieci anni la comprensione delle basi molecolari della malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT) è cresciuta enormemente e i deficit neurofisiologici e i problemi clinici associati alla CMT sono stati delineati con maggiore chiarezza. Questo articolo discute la gestione della CMT, inclusi nuovi e promettenti interventi terapeutici che potrebbero potenzialmente essere usati come parte di un regime di trattamento. Questi interventi possono comprendere tentativi di rallentare o fermare i processi neuro degenerativi attraverso fattori di crescita del nervo, limitazione dello stress ossidativo per mezzo di antiossidanti o normalizzazione dell’espressione genetica attraverso manipolazione genetica. Altre potenziali aree di obiettivo terapeutico includono il recettore del progesterone sulle cellule di Schwann, adibite alla formazione della mielina, il sistema immunitario attraverso modulazione dell’infiammazione del nervo e aumento di attività del glutatione transferase. Mentre la ricerca genetica molecolare in corso continua a identificare un numero maggiore di geni e proteine mutanti causa dei vari sottotipi della malattia, la ricerca clinica dovrebbe continuare a focalizzarsi sullo sviluppo di terapie farmaceutiche e riabilitative per mitigare la degenerazione dei nervi e infine migliorare la funzionalità nei pazienti con CMT.

Genotipi e fenotipi

Genotipi
La tabella 1 riassume la base genetica delle principali forme di CMT e neuropatie correlate. I disturbi che comprendono la CMT1 sono le forme più comuni. Di questi, il sottotipo più comune è la CMT1A, risultante da una duplicazione del segmento cromosomico 17p11.2, che contiene il gene della proteina della mielina periferica 22 (PMP22).

Tabella 1. Sommario della base genetica della malattia di Charcot-Marie-Tooth

Tipo Posizione Gene Ereditarietà Anormalità del gene

Charcot-Marie-Tooth 1

CMT1A 17p11.2-12 PMP22 AD duplicazione/mutazione puntuale

CMT1B 1q22-23 MPZ AD mutazione puntuale

CMT1C 16p12-p13 SIMPLE AD mutazione puntuale

CMT1D 10q21-q22 EGR2 AD/AR mutazione puntuale

Charcot-Marie-Tooth 2

CMT2A 1p35-36 MFN2 AD mutazione puntuale

CMT2B 3q13-q22 RAB7A AD mutazione puntuale

CMT2C 12q23-q24 sconosciuto AD sconosciuta

CMT2D 7p14 GARS AD mutazione puntuale

CMT2E 8p21 NEFL AD mutazione puntuale

malattia di Dejerine-Sottas

DSDA 17p11.2-12 PMP22 AD mutazione puntuale

DSDB 1q22-23 MPZ AD mutazione puntuale

DSDC 10q21-q22 EGR2 AD mutazione puntuale

DSDD 19q13 PRX AR mutazione puntuale

Charcot-Marie-Tooth 4

CMT4A 8q13-q21 GDAP1 AR mutazione puntuale

CMT4B1 11q22 MTMR2 AR mutazione puntuale

CMT4B2 11p15 SBF2 AR mutazione puntuale

CMT4D 8q24 NDRG1 AR mutazione puntuale

CMT4F 19q13 PRX AR mutazione puntuale

Charcot-Marie-Tooth X

CMTX Xq13.1 Cx32 XD mutazione puntuale

Neuropatia ereditaria con predisposizione alla paralisi da compressione (HNPP)

HNPP 17p11.2 PMP22 AD delezione/mutazione puntuale

AD—autosomica dominante; AR—autosomica recessiva; Cx32—connessina32; EGR2—gene per la risposta alla crescita precoce 2; GARS—gene per la glycyl-tRNA synthetase; GDAP1—gene per la proteina 1 associata alla differenziazione indotta da ganglioside; MFN2—gene per la proteina mitocondriale mitofusina 2; MPZ—gene per la proteina mielinica zero; MTMR2—gene per la proteina 2 correlata alla miotubularina; NDRG1— gene 1 N-myc downstream regulated; NEFL—gene neurofilament, light polypeptide 68kDa; PMP22—gene per la proteina mielinica periferica 22; PRX—gene per la periassina; RAB7A—gene small GTP-ase late endosomal protein 7; SBF2—gene SET binding factor 2; SIMPLE—gene small integral membrane protein of late endosome; XD—X-linked dominante.

Fenotipi

La maggior parte degli studi descrittivi sui fenotipi in CMT sono stati fatti prima dell’avvento dei test del DNA. Gli studi precedenti hanno mostrato che, complessivamente, la CMT è un disturbo a progressione lenta caratterizzato da diffusa debolezza muscolare e rilevante atrofia distale, che coinvolge principalmente i muscoli intrinseci dei piedi e i muscoli innervati dal nervo peroneale. I pazienti con CMT generano una forza inferiore del 20 – 40% rispetto a persone non affette effettuando misure quantitative di forza isometriche e isocinetiche, sebbene i punteggi di test manuali sul muscolo (MMT) possano essere normali. La differenza di forza tra un lato e l’altro del corpo non è significativa. Da un punto di vista funzionale, il deficit sensitivo è generalmente meno grave del deficit motorio.

La CMT2 è spesso clinicamente meno grave della CMT1. I pazienti con CMT2 possono avere un maggiore coinvolgimento delle estremità inferiori, sebbene clinicamente non siano facilmente distinguibili dai pazienti con CMT1. Bienfait e altri hanno effettuato un’analisi genetica dei geni attualmente conosciuti della CMT2 su 61 persone provenienti da 18 famiglie con CMT2 clinicamente determinata. Il 90% dei pazienti era in grado di camminare, sia indipendentemente o con l’uso di ortesi e aiuti per la deambulazione come un deambulatore o un bastone. Nel 13% dei pazienti era presente debolezza dei muscoli prossimali della gamba. Caratteristiche asimmetriche erano presenti nel 15%, riflessi del ginocchio normali o smorzati nel 36%. La risposta del muscolo estensore plantare, senza spasticità associata, è presente in 10 pazienti provenienti da 8 famiglie. Erano presenti mutazioni solo in tre geni (MFN2, BSCL2 e RAB7), mentre non sono state trovate mutazioni nei geni NEFL, HSPB1, HSPB8, GARS, DNM2 e GDAP1. Questo è uno degli studi più ampi su pazienti con CMT2 e conferma come, a livello di gruppo, il fenotipo clinico sia piuttosto uniforme.

Elettrodiagnosi

La tabella 2 riassume le caratteristiche elettrodiagnostiche di queste neuropatie ereditarie e le paragona con alcune comuni neuropatie acquisite. L’elettrodiagnosi può suddividere la CMT in due forme base, principalmente demielinizzante (con perdita assonale secondaria) e principalmente assonale.

Tabella 2. Caratteristiche elettrodiagnostiche di neuropatie sensitivo-motorie ereditarie e acquisite

Neuropatia	Caratteristiche della velocità di conduzione	Perdita assonale	Blocco della conduzione	Dispersione temporale	Rallentamento focale
CMT1	rallentamento uniforme, generalmente < 38 m/sec ma può essere più veloce	secondaria	no	no	no
CMT2	normale o rallentamento minimo	primaria	no	no	no
CMT X1	rallentamento eterogeneo (30–40 m/sec); dispersione temporale	secondaria	no	occasionalmente	occasionalmente
HNPP	rallentamento medio non uniforme, distale > prossimale	secondaria	sì	sì	sì
Dejerine-Sottas	rallentamento uniforme e severo (< 20 m/sec)	secondaria	no	sì	no
Neuropatia diabetica	rallentamento blando, non uniforme	primaria	possibile^*	possibile^*	sì
CIDP	rallentamento non uniforme, multifocale, asimmetrico, da medio a severo	secondaria	spesso	spesso	sì

*Se è presente compressione focale superimposta o intrappolamento (la compressione può avvenire in assenza di intrappolamento).

CIDP—polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy); CMT—Charcot-Marie-Tooth; HNPP—neuropatia ereditaria con predisposizione alla paralisi da compressione (hereditary neuropathy with liability to pressure palsies); m/sec = metri al secondo

Trattamento

Trattamento del dolore

· Uno studio che ha esaminato 636 individui con CMT ha indicato che 440 (69%) degli interpellati avevano significativi problemi di dolore. Il dolore lombare diffuso, poco localizzabile era comune (70%), come il bruciore ai piedi (44%). L’intensità del dolore riferita dai pazienti con CMT in questo studio era comparabile all’intensità riferita da pazienti con altre condizioni neuropatiche (nevralgia post-herpetica, neuropatia diabetica dolorosa e danno del nervo periferico) che hanno partecipato ad uno studio simile mentre frequentavano un centro universitario di gestione del dolore.

· Sfortunatamente, nessuno studio ha esaminato specificatamente il trattamento del dolore nella CMT. Un gruppo di farmaci potenzialmente neurotossici dovrebbero senz’altro essere evitati dai pazienti con CMT. Questo elenco include molti agenti chemioterapeutici, in particolare vincristina, paclitaxel e cisplatin. Un elenco completo dei farmaci che possono potenziare o inasprire i sintomi neuropatici nella CMT lo trovate all’indirizzo
http://www.hnf-cure.org/html/cmtrx.php.
oppure lo trovate anche nel sito, prima pagina sul link FARMACI DANNOSI

Trattamento della debolezza e dell’affaticamento

Esercizio

· La debolezza dei muscoli scheletrici è la causa alla base della maggior parte dei problemi clinici nella CMT. Diversi studi di classe II ben controllati hanno esaminato gli effetti dell’esercizio come mezzo per aumentare la forza nella CMT e altri disturbi neuromuscolari. Nei disturbi neuromuscolari a progressione lenta, come la CMT, un programma di esercizio di 12 settimane che prevedeva l’uso di una resistenza moderata (30% della forza isometrica massima) ha dato come risultato un aumento della forza variabile tra il 4% e il 20% senza effetti deleteri rilevabili. Comunque, nello stesso campione, un programma di 12 settimane che prevedeva l’uso di un’alta resistenza (allenamento con il peso massimo che ciascun individuo poteva sollevare 12 volte) non ha mostrato un beneficio maggiore rispetto al programma a resistenza moderata e alcuni dei partecipanti hanno mostrato evidenze di debolezza da sovrallenamento. Il rischio di un danno muscolare e di disfunzione secondaria dovute a esercizio estenuante può essere significativo e i pazienti con neuropatia dovrebbero essere avvertiti di non sovrallenarsi.

· In uno studio comparativo, i pazienti con CMT hanno mostrato di trarre significativo beneficio da un programma di rafforzamento, mentre, nello stesso studio, pazienti con distrofia muscolare miotonica non hanno mostrato né beneficio né effetti dannosi.

Trattamento medico

· L’affaticamento è comunemente riferito dai pazienti con CMT e può essere almeno in parte responsabile di molti problemi clinici, che spaziano dal dolore alla caduta del piede. Un recente caso di quattro pazienti ha dato risultati promettenti di sollievo dall’affaticamento mediante trattamento con modafinil.

Ortesi e altri dispositivi

· Molti pazienti con CMT richiedono ausili o ortesi per le loro estremità inferiori, sebbene nessuna prova più rilevante di studi di classe III supporti questo uso. I pazienti con CMT in genere non sono ben assistiti dalle ortesi prefabbricate. Un dispositivo personalizzato fornirà invece maggiore comfort e adattabilità e ridurrà il rischio di ulcere cutanee.

· Altri tipi di dispositivo che possono migliorare in maniera sostanziale la qualità della vita comprendono docce a mano, sedili per vasca da bagno, sbarre per afferrarsi, sedili rialzati per il water, letti di tipo ospedaliero, sedie da disabili (“sedie da comodo”) e ausili per le attività della vita quotidiana, come attrezzi per mettersi i calzini o afferrare gli oggetti. Ancora, le prove a favore del loro uso sono basate principalmente su casi di studio o consenso generalizzato tra gli esperti. Possono essere di aiuto anche deambulatori con ruote o bastoni con quattro punti di appoggio, a seconda del tipo di debolezza. Pazienti con CMT severa possono richiedere l’uso di una sedia a rotelle.

Trattamento di problemi meno comuni: respirazione, udito, deglutizione

· L’elettrodiagnosi e studi patologici del nervo frenico confermano che il nervo frenico è coinvolto dalla CMT. Le latenze del nervo frenico sono anormalmente prolungate in molti pazienti con CMT1. Sebbene le latenze del nervo frenico siano marcatamente prolungate nella CMT, esse non sono utili nella predizione di disfunzioni respiratorie. I pochi pazienti che sviluppano deficienza respiratoria possono trarre beneficio da un sistema di ventilazione per bocca a pressione positiva intermittente (IPPV), evitando la tracheotomia e mantenendo una ragionevole qualità della vita.

· Altri problemi che si incontrano più raramente nella CMT comprendono disfagia con paralisi delle corde vocali e perdita dell’udito sensoneurale. Uno studio recente su pazienti con CMT1A con udito periferico normale ha documentato problemi di elaborazione del segnale uditivo. Possono essere presenti inoltre specifiche anormalità dei nervi craniali, compresi cambiamenti papillari. Si suppone che questi problemi della CMT di difficile individuazione siano dovuti a uno specifico sottoinsieme di genotipi comprendente, tra gli altri, i geni PMP22, MPZ e EGR2.

Trattamenti sperimentali

Fattori di crescita del nervo

· I fattori neurotrofici di crescita sono polipeptidi naturali che migliorano la sopravvivenza della cellula nervosa in una moltitudine di modelli animali di neurodegenerazione. Sono stati usati diversi fattori neurotrofici di crescita, compresi il fattore neurotrofico ciliare (CNTF), il fattore neurotrofico cerebrale (BDNF), il fattore neurotrofico derivante dalla glia (GDNF) e il fattore umano di crescita insulino-simile ricombinante I (miotrofina). Ampi studi di questi fattori di crescita nel trattamento della malattia del motoneurone sclerosi laterale amiotrofica (ALS) non hanno avuto successo. Una sperimentazione pilota con neurotrophin-3 ricombinante umana (NT-3), un fattore di crescita sviluppato dalla Regeron Pharmaceuticals Inc. (Tarrytown, NY), ha prodotto miglioramenti statisticamente significativi nella rigenerazione dei nervi e nella funzione sensoriale in quattro pazienti con CMT1A. Questa scoperta necessita di ulteriore studio prima di trarre conclusioni.

· Alcune prove stanno emergendo relativamente alla possibilità che i pazienti con CMT1A abbiano livelli alterati di insulina, dei fattori di crescita insulino-simili (IGFs) e delle loro proteine leganti (IGFBPs). I livelli di IGF-I e IGFBP-2 risultano più elevati, mentre i livelli nel siero di IGFBP-1 sono più bassi. I livelli nel siero dei IGFs risultano alterati in modelli animali di neuropatia diabetica, in cui i livelli di insulina nel siero sono significativamente più bassi. Nell’uomo queste alterazioni probabilmente sono specifiche della malattia e dovute a disordini metabolici e endocrini. E’ evidente che il DNA nelle forme di CMT dovute a duplicazione nel gene PMP22 non regola la produzione dei fattori di crescita del nervo. Rimangono quindi molte lacune nella nostra conoscenza sulle mutazione genetiche identificate nella CMT, sulle interazioni tra diversi geni e sulla conseguente presentazione clinica del fenotipo. Non è chiaro come questa conoscenza influirà sullo sviluppo di potenziali trattamenti per la CMT.

· Altri composti neurotrofici mostrano di essere promettenti, compresi i composti sintetici che mimano l’attività delle neurotrofine o stimolano la loro biosintesi attraverso un’alterazione del DNA. Nuove classi di fattori neurotrofici costituiti da piccole molecole e chiamati ligandi neuroimmunofiline , come FK-506, hanno il vantaggio della somministrazione orale; tutti gli altri composti di questa classe devono essere iniettati. La tecnologia emergente che usa vettori virali, come un vettore virale adeno-associato che esprime IGF-1, può costituire un mezzo più efficiente per il trasporto del fattore neurotrofico alle cellule del nervo in degenerazione.

Immunomodulazione

· Sebbene non ancora ben studiato nell’uomo, il sistema immunitario è stato preso in considerazione in molti modelli su topo della CMT. Topi che hanno una deficienza eterozigote nella molecola di adesione della mielina periferica P0 (topi P0^+/-) presentano sia demielinizzazione dei nervi periferici che un elevato numero di linfociti CD8-positivi che macrofagi F4/80-positivi. Queste cellule immunitarie aumentano di numero con l’età e la progressione della demielinizzazione, suggerendo che esse possano avere un ruolo nel danneggiamento della mielina. Questi topi con mutazioni della mielina sono stati incrociati con topi che mancano del gene 1 di attivazione della ricombinazione (RAG-1); questi topi mancano di linfociti T e B maturi. I topi immunodeficienti e con mutazioni della mielina hanno mostrato una degenerazione della mielina meno severa. L’effetto benefico della mancanza di linfociti era reversibile; la demielinizzazione è peggiorata nei topi immunodeficienti e con mutazioni della mielina quando trattati con midollo osseo proveniente da topi comuni. Un’analisi ultrastrutturale ha rilevato macrofagi in stretta apposizione a mielina e assoni demielinizzati. E’ evidente quindi che i linfociti T e i macrofagi possono essere coinvolti nella patogenesi della CMT e rappresentano potenziali obiettivi per la manipolazione farmacologia. Questi studi su modelli animali sono incoraggianti e forniscono la spinta per un ulteriore lavoro sull’uomo, ma molto rimane ancora da fare.

· Una recente rapporto ha descritto pazienti con CMT geneticamente confermata e un’altra separata mutazione che hanno sviluppato un severo e improvviso peggioramento. Era presente un’ informazione clinica, elettrofisiologia e neuropatologia sufficiente a indicare la diagnosi di una polineuropatia infiammatoria sovrapposta; la biopsia del nervo ha dimostrato un’eccessiva infiltrazione linfocitica. Sebbene sia chiaro che la coesistente neuropatia infiammatoria non sia specifica del genotipo nella CMT, stime dell’incidenza della CMT e della neuropatia infiammatoria possono indicare che l’associazione sia più frequente di quanto ci si aspetterebbe da un’occorrenza casuale. Questa associazione coinvolge inoltre il sistema immunitario come possibile modulatore nella patogenesi sia della neuropatia infiammatoria che della CMT. Rimane da studiare in modo certo se il trattamento con steroidi o immunoglobuline sia efficace in pazienti con CMT che mostrano un peggioramento acuto; non ci sono ancora dati sufficienti per una decisa raccomandazione.

Antiossidanti

· Poiché lo stress ossidativo è considerato un fattore patogenico in molti modelli di neurodegenerazione, gli antiossidanti sono stati a lungo considerati come un percorribile obiettivo farmacologico nelle malattie neurologiche progressive. Comunque, rimane da vedere se i composti antiossidanti possano avere un effetto significativo a lungo termine di modifica della malattia nella CMT. Prima che questi composti siano consigliati, è necessario effettuare sperimentazioni casuali e controllate con placebo per esaminare l’efficacia di antiossidanti come vitamine E e C, coenzima Q10, selegilina, beta-carotene, acido lipoico, N-acetil cisteina e N-carbossi-metil lisina. Questi agenti hanno il grande vantaggio di essere generalmente innocui. Altri radicali liberi di scarto e antiossidanti sono ancora in fase di investigazione preclinica. Sperimentazioni precliniche che utilizzano il modello animale mostrano che i topi disabili alimentati a forza con alte dosi di acido ascorbico recuperano parzialmente la forza muscolare dopo pochi mesi di trattamento, suggerendo che dosi elevate di acido ascorbico reprimano l’espressione del gene PMP22. Uno studio recente di Kaya e altri ha dimostrato che l’acido ascorbico reprime l’espressione del gene PMP22 per azione sui livelli intracellulari di cAMP e sull’attività dell’adenilato ciclasi. Questa azione dipendeva dalla dose e appariva essere specifica dell’acido ascorbico; non è stata osservata repressione dopo il trattamento con altri antiossidanti.

Curcumina

· Molte mutazioni dei geni legati alla mielina sembrano provocare la formazione di proteine aberranti che si accumulano principalmente all’interno del reticolo endoplasmatico. Questo accumulo provoca a sua volta la morte delle cellule di Schwann per apoptosi con conseguente neuropatia periferica. Khajavi e altri hanno mostrato che la somministrazione di curcumina può eliminare l’accumulo dei prodotti delle proteine aberranti nel reticolo endoplasmatico e la conseguente apoptosi indotta dall’aggregazione, utilizzando un modello di neuropatia associato a mutazioni del gene della proteina mielinica zero (MPZ). Il trattamento con curcumina riduce l’apoptosi delle cellule in colture di tessuto che esprimono mutazioni del gene PMP22. La somministrazione orale di curcumina sembra inoltre mitigare la severità del fenotipo del topo Trembler-J in funzione della dose somministrata. La somministrazione di curcumina diminuisce significativamente la percentuale di cellule di Schwann apoptotiche e di conseguenza aumenta il numero e le dimensioni di assoni mielinizzati nei nervi sciatici. Viene mostrato inoltre che gli effetti sulle cellule portano ad un miglioramento della prestazione motoria in questo modello sui topi della neuropatia.

Modulazione del gene

· Il gene che codifica la proteina GDAP1 è stato associato con fenotipi della CMT sia demielinizzanti che assonali. Non sappiamo se manipolare questo gene o cercare di sostituirlo potrebbe modificare la malattia. La proteina codificata da GDAP1 è chiaramente simile al glutatione transferasi; questo potrebbe potenzialmente essere creato sinteticamente e sostituito mediante tecnologia terapeutica di sostituzione con enzima.

· Sereda e altri hanno usato un modello transgenico di topo PMP22 per verificare se il progesterone, un regolatore dei geni della mielina PMP22 e MPZ in colture di cellule di Schwann, possa modulare la progressione della neuropatia. A topi maschi transgenici sono stati casualmente somministrati progesterone, antagonista del progesterone (onapristone) o placebo. La somministrazione giornaliera di progesterone ha fornito come risultato un aumento della patologia delle cellule di Schwann e una neuropatia clinicamente più severa. Al contrario, la somministrazione del recettore selettivo antagonista del progesterone ha ridotto l’espressione del gene PMP22 e ha clinicamente migliorato il fenotipo della CMT. Questi dati forniscono la prova che il recettore del progesterone delle cellule di Schwann, responsabili della formazione della mielina, sia un promettente obiettivo farmacologico per il trattamento della CMT1A.

Cannabinoidi

· Con il progredire della conoscenza sulle funzioni fisiologiche di cannabinoidi endogeni e esogeni, sta diventato evidente che essi possano essere coinvolti nella patologia di alcune malattie, in particolare disturbi neuromuscolari. I cannabinoidi possono indurre proliferazione, arresto della crescita o apoptosi in molte cellule, compresi neuroni, linfociti e varie cellule geneticamente modificate neurali e non-neurali.

· Molte prove sperimentali indicano che i cannabinoidi possono proteggere i neuroni nel sistema nervoso centrale da danni dovuti a effetti tossici come sovrastimolazione glutamatergica, ischemia e danno ossidativo. L’effetto neuroprotettivo dei cannabinoidi può avere potenziale rilevanza clinica per il trattamento dei disturbi neurodegenerativi come la CMT. Sia i cannabinoidi endogeni che quelli esogeni sembrano avere effetti neuroprotettivi e antiossidanti. Studi recenti hanno dimostrato gli effetti neuroprotettivi di cannabinoidi sintetici non psicotropi, che sembrano proteggere i neuroni da eccitotossicità chimicamente indotta. Una misurazione diretta dello stress ossidativo rivela che i cannabinoidi prevengono la morte cellulare attraverso antiossidazione. La proprietà antiossidativa dei cannabinoidi è confermata dalla loro capacità di contrastare lo stress ossidativo e la conseguente morte cellulare indotta da un potente ossidante, il retinoide anidroretinolo. I cannabinoidi modulano inoltre la sopravvivenza cellulare e la crescita dei linfociti B e dei fibroblasti.

· In un modello su topi di nevriti sperimentali allergiche i cannabinoidi hanno mostrato efficacia come immuno-modulatori.

Traduzione a cura di Simona

Indichiamo sotto due articoli scientifici che aprono un nuovo spiraglio su di un possibile trattamento per le neuropatie.

RIASSUNTO
Le proteine mieliniche mutate MPZ e PMP22 (responsabili rispettivamente della CMT1B e della CMT1A) si accumulano all'interno del reticolo endoplasmatico delle cellule di Schwann e ne causano la morte per apoptosi. La somministrazione di curcumina causa il rilascio delle proteine mutate e quindi si osserva una diminuzione significativa del numero di cellule di Schwann in apoptosi e un aumento del numero di assoni mielinizzati.

PRIMO ARTICOLO

American journal of human genetics, 2005, vol. 77, n^o5, pp. 841-850 

Curcumin treatment abrogates endoplasmic reticulum retention and aggregation-induced apoptosis associated with neuropathy-causing myelin protein zero-truncating mutants

KHAJAVI Mehrdad ⁽¹⁾ ; INOUE Ken ⁽²⁾ ; WISZNIEWSKI Wojciech ⁽¹⁾ ; OHYAMA Tomoko ⁽¹⁾ ; SNIPES G. Jackson ⁽³⁾ ; LUPSKI James R. ^{(1 4 5)}

⁽¹⁾ Department of Molecular and Human Genetics, Baylor College of Medicine, USA
⁽²⁾ Department of Mental Retardation and Birth Defect Research, National Institute of Neuroscience, National Center of Neurology and Psychiatry, Tokyo, JAPAN
⁽³⁾ Department of Pathology, Baylor College of Medicine, USA
⁽⁴⁾ Department of Pediatrics, Baylor College of Medicine, USA
⁽⁵⁾ Texas Children's Hospital, Houston, USA

Mutations in MPZ, the gene encoding myelin protein zero (MPZ), the major protein constituent of peripheral myelin, can cause the adult-onset, inherited neuropathy Charcot-Marie-Tooth disease, as well as the more severe, childhood-onset Dejerine-Sottas neuropathy and congenital hypomyelinating neuropathy. Most MPZ-truncating mutations associated with severe forms of peripheral neuropathy result in premature termination codons within the terminal or penultimate exons that are not subject to nonsense-mediated decay and are stably translated into mutant proteins with potential dominant-negative activity. However, some truncating mutations at the 3' end of MPZ escape the nonsense-mediated decay pathway and cause a mild peripheral neuropathy phenotype. We examined the functional properties of MPZ-truncating proteins that escaped nonsense-mediated decay, and we found that frameshift mutations associated with severe disease cause an intracellular accumulation of mutant proteins, primarily within the endoplasmic reticulum (ER), which induces apoptosis. Curcumin, a chemical compound derived from the curry spice tumeric, releases the ER-retained MPZ mutants into the cytoplasm accompanied by a lower number of apoptotic cells. Our findings suggest that curcumin treatment is sufficient to relieve the toxic effect of mutant aggregation-induced apoptosis and may potentially have a therapeutic role in treating selected forms of inherited peripheral neuropathies.

TITOLO
Il trattamento con curcumina elimina la ritenzione nel reticolo endoplasmatico (delle proteine mutanti N.d.T.) e la apoptosi indotta dall’aggregazione (delle proteine mutanti N.d.T.) associate a mutazioni che troncano il gene MPZ causa di neuropatia

TRADUZIONE
Le mutazioni nell’MPZ, il gene che codifica la proteina mielinica zero (MPZ), la principale proteina che costituisce la mielina periferica, può causare la neuropatia ereditaria di Charcot-Marie –Tooth, che si manifesta in età adulta, e anche le più gravi neuropatie di Dejerine-Sottas e ipomielinizzante congenita, che si manifestano durante l’infanzia. Molte mutazioni che troncano l’MPZ associate con forme gravi di neuropatia periferica consistono in codoni di stop prematuro (premature termination codons, PTC) all’interno di esoni terminali o nei penultimi esoni che non sono soggetti a decadimento mediato da un nonsenso (nonsense-mediated decay, NMD) e che sono tradotti stabilmente in proteine mutanti con attività potenzialmente dominante negativa. Comunque, alcune mutazioni che troncano il gene MPZ all’estremità 3’ sfuggono al decadimento mediato da un nonsenso e causano un fenotipo di lieve neuropatia periferica. Abbiamo esaminato le proprietà funzionali delle proteine che troncano l’MPZ e che sfuggono al NMD e abbiamo trovato che le mutazioni da scivolamento (frameshift) associate con forme gravi della malattia causano un accumulo intracellulare di proteine mutanti, principalmente all’interno del reticolo endoplasmatico (ER), che induce apoptosi. La curcumina, un composto chimico derivato da una spezia chiamata curcuma e presente nel curry, libera nel citoplasma le proteine mutanti MPZ trattenute nel reticolo endoplasmatico e diminuisce il numero di cellule in apoptosi. Le nostre scoperte suggeriscono che il trattamento con la curcumina sia sufficiente a contrastare l’effetto tossico di apoptosi indotto dall’aggregazione di proteine mutanti e possa potenzialmente avere un ruolo terapeutico nel trattamento di forme specifiche di neuropatie periferiche ereditarie.

SECONDO ARTICOLO

Am J Hum Genet. 2007 Sep; 81(3): 438-53

Oral curcumin mitigates the clinical and neuropathologic phenotype of the Trembler-J mouse: a potential therapy for inherited neuropathy.

Khajavi M, Shiga K, Wiszniewski W, He F, Shaw CA, Yan J, Wensel TG, Snipes GJ, Lupski JR.

Department of Molecular and Human Genetics, Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, USA.

Mutations in myelin genes cause inherited peripheral neuropathies that range in severity from adult-onset Charcot-Marie-Tooth disease type 1 to childhood-onset Dejerine-Sottas neuropathy and congenital hypomyelinating neuropathy. Many myelin gene mutants that cause severe disease, such as those in the myelin protein zero gene (MPZ) and the peripheral myelin protein 22 gene (PMP22), appear to make aberrant proteins that accumulate primarily within the endoplasmic reticulum (ER), resulting in Schwann cell death by apoptosis and, subsequently, peripheral neuropathy. We previously showed that curcumin supplementation could abrogate ER retention and aggregation-induced apoptosis associated with neuropathy-causing MPZ mutants. We now show reduced apoptosis after curcumin treatment of cells in tissue culture that express PMP22 mutants. Furthermore, we demonstrate that oral administration of curcumin partially mitigates the severe neuropathy phenotype of the Trembler-J mouse model in a dose-dependent manner. Administration of curcumin significantly decreases the percentage of apoptotic Schwann cells and results in increased number and size of myelinated axons in sciatic nerves, leading to improved motor performance. Our findings indicate that curcumin treatment is sufficient to relieve the toxic effect of mutant aggregation-induced apoptosis and improves the neuropathologic phenotype in an animal model of human neuropathy, suggesting a potential therapeutic role in selected forms of inherited peripheral neuropathies.

TITOLO
La somministrazione orale di curcumina mitiga il fenotipo clinico e neuropatologico del topo Trembler-J: una potenziale terapia per la neuropatia ereditaria

TRADUZIONE
Mutazioni nei geni della mielina causano neuropatie periferiche ereditarie che spaziano come gravità dalla malattia di Charcot-Marie-Tooth di tipo 1, che si manifesta nell’età adulta, alla neuropatia di Dejerine-Sottas e alla neuropatia ipomielinizzante congenita (congenital hypomyelinating neuropathy, CHN), che si manifestano nell’infanzia. Molte mutazioni dei geni della mielina, causa di gravi malattie, come le mutazioni nel gene della proteina mielinica zero (MPZ) e nel gene della proteina mielinica periferica 22 (PMP22), sembrano produrre proteine aberranti che si accumulano principalmente all’interno del reticolo endoplasmatico (endoplasmic reticulum, ER), provocando la morte delle cellule di Schwann per apoptosi e di conseguenza la neuropatia periferica. Abbiamo precedentemente mostrato che l’apporto di curcumina può eliminare la ritenzione delle proteine aberranti all’interno del reticolo endoplasmico e l’apoptosi indotta dall’aggregazione di queste proteine e associata con le mutazioni dell’MPZ che causano neuropatia. Mostriamo adesso la riduzione di apoptosi che si osserva dopo trattamento con curcumina di cellule in una coltura di tessuto che esprime mutazioni PMP22. Inoltre, dimostriamo che la somministrazione orale di curcumina mitiga parzialmente il fenotipo di grave neuropatia del modello di topo Trembler-J, in funzione della dose. La somministrazione di curcumina diminuisce in maniera significativa la percentuale di cellule di Schwann in apoptosi e accresce il numero e le dimensioni degli assoni mielinizzati nel nervo sciatico, portando ad un miglioramento della prestazione motoria. Le nostre scoperte indicano che il trattamento con curcumina è sufficiente a contrastare l’effetto tossico di apoptosi indotto dall’aggregazione di proteine mutanti e migliora il fenotipo neuropatologico nel modello animale della neuropatia umana, suggerendo un potenziale ruolo terapeutico in forme specifiche di neuropatie periferiche ereditarie.

Traduzione a cura di Simona

DESCRIZIONE

SCOPERTA PROTEINA CHE RIPARA IL TESSUTO NERVOSO

NOTIZIA

Una ricerca ad ampio raggio, che ha visto la collaborazione degli scienziati del Peninsula Medical School, dell'University College di Londra e del Cancer Research nel Regno Unito e del San Raffaele di Milano, ha individuato una proteina che gioca un ruolo fondamentale nella rigenerazione dei danni nel sistema nervoso periferico. Lo studio compare su Journal of Cell Biology.
La proteina scoperta, c-Jun, e' un fattore di trascrizione che regola l'espressione di geni. E' implicata nella regolazione della plasticita' delle cellule di Schwann, le cellule che producono le guaine che sostengono e isolano le cellule nervose e provvedono a fornire un ambiente adatto alla loro riparazione in caso di danneggiamento. La scoperta di questo fattore di trascrizione e' considerata di notevole importanza per la comprensione del processo rigenerativo delle cellule nervose e rappresenta una speranza per lo sviluppo di cure per le malattie degenerative del sistema nervoso periferico, come la malattia di Charcot-Marie-Tooth o la sindrome di Guillain-Barre'.
David Parkinson della Peninsula Medical School ha dichiarato, come riferisce News-Medical-Net: "Questo e' un primo passo entusiasmante per capire come il sistema nervoso periferico sia in grado di auto-ripararsi e come questo processo possa essere usato nella cura delle malattie del sistema nervoso periferico e come potrebbe in definitiva favorire il sistema nervoso centrale a comportarsi in maniera simile e riparare se stesso. Sapevamo che le cellule di Schwann, a differenza di altre cellule del corpo, sono costantemente in grado di ringiovanirsi. Noi- ha concluso il ricercatore- abbiamo ora una migliore comprensione di come questo accade, che puo' essere usata per creare trattamenti e cure per un gran numero di malattie degenerative".

Fonte: agenzia di stampa Dire

ARTICOLO ORIGINALE

Contact: Greg Boustead
greg.boustead@rockefeller.edu
212-327-8603
Rockefeller University

Turning back the clock for Schwann cells

Myelin-making Schwann cells have an ability every aging Hollywood star would envy: they can become young again. According to a study appearing in the May 19 issue of the Journal of Cell Biology, David B. Parkinson (University College London, London, UK) and collogues have pinned down a protein that returns the cells to their youth, a finding that might help researchers understand why myelin production falters in some diseases.

Wrapped around neurons in the peripheral nervous system, Schwann cells can “dedifferentiate” into a state in which they can’t manufacture myelin. Reverting to an immature type of cell speeds healing of injured nerves. Researchers knew that the protein Krox-20 pushes immature Schwann cells to specialize and form myelin, but they didn’t know what prompts the reversal. One suspect was a protein called c-Jun, which youthful Schwann cells make but Krox-20 blocks.

Parkinson et al. cultured neurons with Schwann cells whose c-Jun gene they could activate. Turning on the gene curbed myelination, suggesting that c-Jun prevents young Schwann cells from growing up. c-Jun also prodded mature Schwann cells to become youthful again, the researchers discovered. Schwann cells that are separated from neurons normally dedifferentiate, but the team found that the cells remained specialized if c-Jun was missing. They suspect that c-Jun works in part by activating Sox-2, as this protein also inhibits myelination.

The researchers now want to investigate whether c-Jun is involved in illnesses where myelin dwindles, such as Charcot-Marie Tooth disease and Guillain-Barre syndrome. The results might also provide clues about multiple sclerosis, in which immune attacks destroy myelin in the central nervous system. Unlike Schwann cells, oligodendrocytes, the myelin makers in the central nervous system, can’t revert to an immature state. Whether c-Jun affects oligodendrocyte differentiation isn’t known.

###

Parkinson, D.B., et al. 2008. J. Cell Biol. doi:10.1083/jcb.200803013.

Inizio pagina

DESCRIZIONE

USO STUDIO COMPLETO SU TUTTO QUANTO E’ STATO SCOPERT O SINO AD OGGI SU LE POSSIBILITA’ DIAGNOSTICHE E TERAPEUTICHE DELLA CMT

NOTIZIA

N.B. L’articolo è in fase di traduzione, e sarà pubblicato in italiano tra poco tempo.

Charcot-Marie-Tooth Disease

Gregory T. Carter, MD

Michael D. Weiss, MD

Jay J. Han, MD

Phillip F. Chance, MD

John D. England, MD

Gregory T. Carter, MD

Department of Rehabilitation Medicine, Box 356490, University of Washington, 1959 N.E. Pacific Avenue, Seattle, WA 98195, USA. E-mail: gtcarter@u.washington.edu

Current Treatment Options in Neurology 2008, 10:94–102 Current Medicine Group LLC ISSN 1092-8480

Copyright © 2008 by Current Medicine Group LLC

Opinion statement

The family of hereditary peripheral neuropathies that makes up Charcot-Marie-Tooth

disease (CMT) comprises some of the most common neuromuscular disorders. Over

the past decade, understanding of the molecular basis of CMT has increased enormously.

In addition, the neurophysiologic deficits and clinical problems associated

with CMT are more clearly delineated, and the precise genetic cause of many types

of CMT has now been determined. Advances in molecular biology and genetic manipulation

techniques have allowed the development of animal models of some of

these CMT types, allowing more productive scientific exploration of possible treatments.

Recent treatment advances that have been effective in animal models include

oral supplementation with curcumin and vitamin C (ascorbic acid), and the use of

onapristone, a progesterone antagonist. Human trials with vitamin C are currently

in progress. While ongoing molecular genetic research continues to identify more

of the mutant genes and proteins that cause the various disease subtypes, clinical

research should continue to focus on developing pharmaceutical and rehabilitative

therapies to ameliorate nerve degeneration and ultimately improve function for patients

with CMT. These patients optimally should be managed in a comprehensive,

multidisciplinary setting involving neurologists, physiatrists, orthopedic surgeons,

physical and occupational therapists, and orthotists. Treatment should be aimed at

maximizing independence and quality of life.

Introduction

Over the past decade, understanding of the molecular

basis of Charcot-Marie-Tooth disease (CMT) has

increased enormously, and the neurophysiologic deficits

and clinical problems associated with CMT have

been more clearly delineated. This article discusses the

management of CMT, including novel and promising

therapeutic interventions that potentially could be used

as part of a treatment regimen. These interventions may

involve attempts to slow down or stop neurodegenerative

processes through nerve growth factors, limiting

oxidative stress by using antioxidants, or normalizing

gene expression through genetic manipulation. Other

potential therapeutic target areas include the progesterone

receptor on myelin-forming Schwann cells, the

immune system via modulation of nerve inflammation,

and enhanced glutathione transferase activity. While

ongoing molecular genetic research continues to identify

more of the mutant genes and proteins that cause the

various disease subtypes, clinical research should continue

to focus on developing pharmaceutical and rehabilitative

therapies to ameliorate nerve degeneration and

ultimately improve function for people with CMT.

GENOTYPES AND PHENOTYPES

Genotypes

Table 1 summarizes the genetic basis of the major forms

of CMT and related neuropathies. The disorders comprising

CMT1 are the most common types [1, Class

Charcot-Marie-Tooth Disease Carter et al. 95

Table 1. Summary of the genetic basis for Charcot-Marie-Tooth disease

Type Location Gene Inheritance Gene abnormality

Charcot-Marie-Tooth 1

CMT1A 17p11.2-12 PMP22 AD Duplication/point mutation

CMT1B 1q22-23 MPZ AD Point mutation

CMT1C 16p12-p13 SIMPLE AD Point mutation

CMT1D 10q21-q22 EGR2 AD/AR Point mutation

Charcot-Marie-Tooth 2

CMT2A 1p35-36 MFN2 AD Point mutation

CMT2B 3q13-q22 RAB7A AD Point mutation

CMT2C 12q23-q24 Unknown AD Unknown

CMT2D 7p14 GARS AD Point mutation

CMT2E 8p21 NEFL AD Point mutation

Dejerine-Sottas disease

DSDA 17p11.2-12 PMP22 AD Point mutation

DSDB 1q22-23 MPZ AD Point mutation

DSDC 10q21-q22 EGR2 AD Point mutation

DSDD 19q13 PRX AR Point mutation

Charcot-Marie-Tooth 4

CMT4A 8q13-q21 GDAP1 AR Point mutation

CMT4B1 11q22 MTMR2 AR Point mutation

CMT4B2 11p15 SBF2 AR Point mutation

CMT4D 8q24 NDRG1 AR Point mutation

CMT4F 19q13 PRX AR Point mutation

Charcot-Marie-Tooth X

CMTX Xq13.1 Cx32 XD Point mutation

Hereditary neuropathy with liability to pressure palsies (HNPP)

HNPP 17p11.2 PMP22 AD Deletion/point mutation

AD—autosomal dominant; AR—autosomal recessive; Cx32—connexin32; EGR2—early growth response 2; GARS—glycyl-tRNA synthetase;

GDAP1—ganglioside-induced differentiation-associated protein 1; MFN2—mitochondrial protein mitofusion 2; MPZ—myelin protein zero;

MTMR2—myotubularin-related protein 2; NDRG1—N-myc downstream regulated gene 1; NEFL—neurofilament, light polypeptide 68kDa;

PMP22—peripheral myelin protein 22; PRX—periaxin; RAB7A—small GTP-ase late endosomal protein gene 7; SBF2—SET binding factor 2;

SIMPLE—small integral membrane protein of late endosome; XD—X-linked dominant.

II]. Of these, the most common subtype is CMT1A,

resulting from a duplication of chromosome segment

17p11.2, which contains the gene for peripheral myelin

protein-22 (PMP22) [1,2, Class II,III].

Phenotypes

Most of the phenotypic, descriptive studies in CMT were

done before the advent of DNA testing. Previous studies

have shown that, overall, CMT is a slowly progressive

disorder characterized by diffuse muscle weakness and

prominent distal atrophy, predominantly involving the

intrinsic muscles of the feet and the muscles innervated

by the peroneal nerve [3, Class II]. Patients with CMT

generate 20% to 40% less force than unaffected controls

using quantitative isometric and isokinetic strength measures,

even though manual muscle test (MMT) scores

may be normal [4, Class II]. There is no significant sideto-

side difference in strength [5–8, Class II,III]. From a

functional standpoint, the sensory deficit is usually less

severe than the motor deficit [1, Class II].

CMT2 is often clinically less severe than CMT1 [1, Class

II]. Patients with CMT2 may have more lower-extremity

involvement, although clinically they are not easily distinguished

from patients with CMT1 [1, Class II]. Bienfait et

al. [9, Class II] performed genetic analysis of the presently

known CMT2 genes on 61 persons from 18 families of

people with clinically determined CMT2. Ninety percent

of the patients were able to walk, either independently or

with the use of orthotics and walking aids such as a walker

or cane. Weakness of proximal leg muscles was present in

13%. Asymmetric features were present in 15%. Normal

or brisk knee reflexes were present in 36%. Extensor plan

96 Neuromuscular Disorders

Table 2. Electrodiagnostic characteristics of the hereditary and acquired motor and sensory neuropathies

Neuropathy Conduction velocity characteristics Axonal loss

Conduction

block

Temporal

dispersion Focal slowing

CMT1 Uniform slowing, usually

< 38 m/sec but may be faster

CMT2 Minimal slowing to normal

CMT X1 Heterogeneous slowing

(30–40 m/sec); temporal dispersion

HNPP Nonuniform, intermediate

slowing, distal > proximal

Dejerine-Sottas Uniform, severe slowing

(< 20 m/sec)

Diabetic neuropathy Nonuniform, mild slowing

CIDP Nonuniform, multifocal,

asymmetric, intermediate

to severe slowing

Secondary

Primary

Secondary

Secondary

Secondary

Primary

Secondary

No

No

No

Yes

No

Maybe*

Often

No No

No No

Occasionally Occasionally

Yes Yes

Yes No

Maybe* Yes

Often Yes

*If superimposed focal compression or entrapment is present (compression can occur in the absence of entrapment).

CIDP—chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy; CMT—Charcot-Marie-Tooth; HNPP—hereditary neuropathy with liability to

pressure palsies; m/sec—meters per second.

tar responses without associated spasticity occurred in 10

patients from eight families. Mutations were present in

only three genes (MFN2, BSCL2, and RAB7). No mutations

were found in the NEFL, HSPB1, HSPB8, GARS,

DNM2, and GDAP1 genes. This is one of the largest studies

in CMT2 patients and confirms that, as a group, the

clinical phenotype is fairly uniform.

Treatment

TrTeatmentreatment

ELECTRODIAGNOSIS

Table 2 summarizes the electrodiagnostic characteristics

of these inherited neuropathies and compares them with

some common acquired neuropathies. Electrodiagnosis

can divide CMT into two basic types,primarily demyelinating

(with secondary axonal loss) and primarily axonal

[10,11•,12,13, Class II,III].

Treatment of pain

...

A study surveying 636 individuals with CMT indicated that 440 (69%)

of the respondents had significant pain problems [14, Class II]. Dull,

aching, low back pain was common (70%), as was burning pain in

the feet (44%). The intensity of pain reported by CMT patients in this

study was comparable to the intensity of pain reported by patients with

other neuropathic conditions (postherpetic neuralgia, painful diabetic

neuropathy, and peripheral nerve injury), who participated in a similar

study while attending a university-based tertiary pain clinic.

...

Unfortunately, no studies have specifically examined the treatment of pain

in CMT. A number of potentially neurotoxic drugs should definitely be

avoided by patients with CMT. This list includes many chemotherapeutic

agents, most notably vincristine, paclitaxel, and cisplatin. A complete

list of drugs that may potentiate or exacerbate neuropathic symptoms in

CMT is maintained at http://www.hnf-cure.org/html/cmtrx.php.

Treatment of weakness and fatigue

Exercise

...

Skeletal muscle weakness is the underlying cause of most clinical

problems in CMT. Several well-controlled, Class II studies have looked

at the effect of exercise as a means to gain strength in CMT and other

neuromuscular disorders [5,15–19, Class II,III]. In slowly progressive

neuromuscular disorders, including CMT, a 12-week exercise program

Charcot-Marie-Tooth Disease Carter et al. 97

using moderate resistance (30% of maximum isometric force) resulted

in strength gains ranging from 4% to 20% without any notable deleterious

effects [17, Class III]. In the same population, however, a 12-week

program using high resistance (training at the maximum weight the individual

could lift 12 times) showed no greater benefit than the moderateresistance

program, and some of the participants showed evidence of

overwork weakness [18, Class III]. The risk of muscle damage and

dysfunction secondary to exhaustive exercise may be significant, and

neuropathy patients should be advised not to overexercise [5, Class III].

...

In a comparative study, CMT patients appeared to benefit significantly

from a strengthening program, whereas patients in the same study with

myotonic muscular dystrophy showed neither beneficial nor detrimental

effects [5, Class II].

Medication

...

Fatigue is commonly reported by patients with CMT and may be at least

partly responsible for most clinical problems, ranging from pain to foot

drop [20•,21,22•,23–25, Class II–III]. A recent case series of four patients

showed promising relief of fatigue following modafinil treatment

[22•, Class III].

Orthotics and other equipment

...

Many patients with CMT require some form of bracing or orthotics for

their lower extremities, although no evidence better than Class III supports

this use [23, Class III]. Patients with CMT generally are not well served by

prefabricated orthotics. A custom-fitted device will provide more comfort

and better wearing compliance, and will reduce the risk of skin breakdown.

...

Other types of equipment that can substantially improve quality of life

include hand-held showers, bathtub benches, grab bars, raised toilet

seats, hospital beds, commode chairs, and aids to help with activities of

daily living, such as sock aids and grabbers. Again, evidence supporting

their use is based primarily on case series or expert consensus (Class III).

Wheeled walkers or quad (four-point) canes may also help, depending

on the pattern of weakness. Patients with severe CMT may require a

wheelchair [17,26, Class III].

Treatment for less common problems: breathing, hearing, swallowing

...

Electrodiagnosis and pathologic studies of the phrenic nerve confirm

that the phrenic nerve is involved in CMT [12,13, Class II]. Phrenic

nerve latencies are abnormally prolonged in most patients with CMT1

[12]. Although phrenic nerve latencies are markedly prolonged in CMT,

they are not useful in predicting respiratory dysfunction. Rare patients

who develop respiratory failure can benefit from intermittent positive

pressure ventilation (IPPV) by mouth, avoiding tracheostomy and maintaining

a reasonable quality of life [27, Class III].

...

Other problems less often encountered in CMT include dysphagia with

vocal cord paralysis and sensorineural hearing loss [12, Class III]. A

recent study in CMT1A patients with normal peripheral hearing documented

subtle auditory processing problems [28,29, Class II]. There may

also be specific cranial nerve abnormalities, including papillary changes.

These subtle problems in CMT are postulated to be due to a specific

subset of genotypes involving the PMP22, MPZ, and EGR2 genes,

among others [30, Class II].

98 Neuromuscular Disorders

Experimental treatments

Nerve growth factors

...

Neurotrophic growth factors are naturally occurring polypeptides that

enhance nerve-cell survival in a multitude of animal models of neurodegeneration.

Various neurotrophic growth factors have been used, including

ciliary neurotrophic factor (CNTF), brain-derived neurotrophic

factor (BDNF), glial cell line–derived neurotrophic factor (GDNF), and

recombinant human insulin-like growth factor I (myotrophin) [31, Class

II]. Extensive study of these growth factors in the treatment of the motor

neuron disease amyotrophic lateral sclerosis (ALS) has not been successful.

A pilot trial of recombinant human neurotrophin-3 (NT-3), a growth

factor being developed by Regeneron Pharmaceuticals, Inc. (Tarrytown,

NY), yielded statistically significant improvements in nerve regeneration

and sensory function in four patients with CMT1A [32, Class II]. This

finding needs further study before any conclusions can be drawn.

...

Some evidence is emerging that CMT1A patients may have altered levels

of insulin, insulin-like growth factors (IGFs), and their binding proteins

(IGFBPs) [31, Class II]. Levels of both IGF-I and IGFBP-2 appear to be

increased, while serum levels of IGFBP-1 are decreased. Serum IGFs are

altered in animal models of diabetic neuropathy, in which serum insulin

levels are significantly decreased. In humans, these perturbations are probably

disease-specific and due to metabolic and endocrine derangements.

It is apparent that the DNA in forms of CMT due to a duplication in the

PMP22 gene does not regulate production of nerve growth factors [33,

Class III]. Thus, many gaps remain in our knowledge about identified gene

mutations in CMT, interactions between different genes, and the subsequent

clinical presentation of phenotype. It is unclear how this knowledge

will affect the development of potential treatments for CMT.

...

A number of other neurotrophic compounds show promise, including

synthetic compounds that mimic the activity of neurotrophins or stimulate

their biosynthesis via DNA alteration. New classes of small-molecule neurotrophic

factors called neuroimmunophilin ligands, such as FK-506, have the

advantage of oral administration; all other compounds in this class must be

injected. Emerging technology using viral vectors, such as an adeno-associated

viral (AAV) vector expressing IGF-1, may be a more efficient way of

delivering the neurotrophic factor to degenerating nerve cells.

Immunomodulation

...

Although not yet well studied in humans, the immune system has been implicated

as a possible therapeutic target in several murine models of CMT.

Mice heterozygously deficient in the peripheral myelin adhesion molecule

P0 (P0+/-mice) have both peripheral nerve demyelination and elevated

numbers of CD8-positive T lymphocytes and F4/80-positive macrophages.

These immune cells increase in number with age and progression of the

demyelination, suggesting that they may play a role in myelin damage.

These myelin mutant mice have been cross-bred with mice deficient in the

recombination activating gene 1 (RAG-1); these mice lack mature T and B

lymphocytes [34, Class II]. The immunodeficient myelin mutants showed

less-severe myelin degeneration. The beneficial effect of lymphocyte

deficiency was reversible; demyelination worsened in immunodeficient

myelin mutants when reconstituted with bone marrow from wild-type

mice. Ultrastructural analysis revealed macrophages in close apposition to

myelin and demyelinated axons. Thus, it appears that T lymphocytes and

macrophages may be involved in the pathogenesis of CMT and represent

Charcot-Marie-Tooth Disease Carter et al. 99

potential targets for pharmacologic manipulation. These studies in animal

models are encouraging and provide impetus for further work in humans,

but little work has yet been done.

...

A recent report described patients with genetically confirmed CMT and

another separate mutation, who developed severe, sudden deterioration

[33, Class III]. There was sufficient clinical, electrophysiologic, and neuropathologic

information to indicate a diagnosis of a superimposed inflammatory

polyneuropathy; nerve biopsy demonstrated excess lymphocytic

infiltration. Although it is clear that coexistent inflammatory neuropathy

is not genotype-specific in CMT, estimates of the prevalence of CMT disease

and inflammatory polyneuropathy may indicate that the association

is more frequent than would be expected by chance alone. This association

further implicates the immune system as a possible modulator in

the pathogenesis of both inflammatory neuropathies and CMT. Whether

treatment with steroids or immunoglobulin is effective in patients with

CMT who experience acute deterioration remains to be definitively studied;

there are not yet enough data to make a firm recommendation.

Antioxidants

...

Because oxidative stress is considered a pathogenic factor in most models of

neurodegeneration, antioxidants have long been considered a viable pharmacologic

target in progressive neurologic diseases. However, it remains to be

seen whether antioxidant compounds could have a significant, long-term,

disease-modifying effect in CMT. Before these compounds can be recommended,

randomized, placebo-controlled trials are needed to explore the

efficacy of antioxidants such as vitamins E and C, coenzyme Q10, selegiline,

beta carotene, lipoic acid, N-acetylcysteine, and N-carboxymethyllysine.

These agents are thought to be generally harmless, which is a great advantage.

Other free-radical scavengers and antioxidants are still in the preclinical,

investigatory stage. Preclinical trials using an animal model show that

disabled mice force-fed with high doses of ascorbic acid partially recover

muscular strength after a few months of treatment, suggesting that high

doses of ascorbic acid repress PMP22 expression. A recent study by Kaya et

al. [35, Class II] demonstrated that ascorbic acid represses PMP22 gene expression

by acting on intracellular cAMP levels and adenylate cyclase activity.

This action was dose-dependent and appeared to be specific to ascorbic

acid; repression was not observed after treatment with other antioxidants.

Curcumin

...

Many myelin gene mutations appear to result in aberrant proteins that accumulate

primarily within the endoplasmic reticulum. This accumulation

in turn results in Schwann cell death by apoptosis with subsequent peripheral

neuropathy. Khajavi et al. [36, Class II] have shown that curcumin

supplementation can abrogate accumulation of aberrant protein products

in the endoplasmic reticulum and subsequent aggregation-induced

apoptosis, using a neuropathy model associated with myelin protein zero

(MPZ) mutants. Curcumin treatment reduced apoptosis of cells in tissue

culture expressing PMP22 mutants. Oral administration of curcumin also

appears to partially mitigate the severity of the Trembler–J mouse phenotype

in a dose-dependent manner [36, Class II]. Administration of curcumin

significantly decreased the percentage of apoptotic Schwann cells,

resulting in increased numbers and size of myelinated axons in sciatic

nerves. The cellular effects were shown to lead to improved functional

motor performance in this murine model of neuropathy.

100 Neuromuscular Disorders

Gene Modulation

...

The gene encoding the ganglioside-induced-differentiation-associated

protein 1 (GDAP1) has been associated with both demyelinating and

axonal phenotypes of CMT [37–39, Class II,III]. It is unknown whether

manipulating this gene or trying to replace it would modify the disease.

The protein encoded by GDAP1 is clearly similar to glutathione transferases;

it potentially could be created synthetically and replaced by

enzyme replacement therapy technology.

...

Sereda et al. [40, Class II] used a transgenic Pmp22 rat model to test

whether progesterone, a regulator of the myelin genes Pmp22 and MPZ in

cultured Schwann cells, can modulate the progression of the neuropathy.

Male transgenic rats were randomly given either progesterone, progesterone

antagonist (onapristone), or a placebo. Daily administration of

progesterone resulted in enhanced Schwann cell pathology and a more

severe clinical neuropathy. In contrast, administration of the selective

progesterone receptor antagonist resulted in reduction of Pmp22 expression

and a clinically improved CMT phenotype. These data provide some

evidence that the progesterone receptor of myelin-forming Schwann cells

is a promising pharmacologic target for treatment of CMT1A.

Cannabinoids

...

With increasing cognizance of the physiological functions of endogenous

and exogenous cannabinoids, it is becoming evident that they may be

involved in the pathology of some diseases, particularly neuromuscular

disorders. Cannabinoids may induce proliferation, growth arrest, or

apoptosis in a number of cells, including neurons, lymphocytes, and

various transformed neural and nonneural cells [41,42, Class II,III].

...

Most experimental evidence indicates that cannabinoids may protect

neurons in the central nervous system from toxic insults such as glutamatergic

overstimulation, ischemia, and oxidative damage [43–45,

Class II]. The neuroprotective effect of cannabinoids may have potential

clinical relevance for the treatment of neurodegenerative disorders

such as CMT. Both endogenous and exogenous cannabinoids appear

to have neuroprotective and antioxidant effects. Recent studies have

demonstrated the neuroprotective effects of synthetic, nonpsychotropic

cannabinoids, which appear to protect neurons from chemically induced

excitotoxicity. Direct measurement of oxidative stress reveals that cannabinoids

prevent cell death through antioxidation. The antioxidative

property of cannabinoids is confirmed by their ability to antagonize oxidative

stress and consequent cell death induced by the powerful oxidant,

retinoid anhydroretinol. Cannabinoids also modulate cell survival and

growth of B lymphocytes and fibroblasts [45, Class II].

...

In a murine model of experimental allergic neuritis, cannabinoids

showed efficacy as immune modulators [45, Class II].

Disclosures

No potential conflicts of interest relevant to this article were reported. Studies performed

by the authors of this manuscript are supported by a Research and Training Center Grant

from the National Institute on Disability and Rehabilitation Research #HB133B98008 and

a Project Grant from the National Institutes of Health #2P01HB33988-064A1.

Charcot-Marie-Tooth Disease Carter et al. 101

References and Recommended Reading

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