Cellule staminali da CMT1A per comprendere meglio la Charcot-Marie-Tooth

Abbiamo chiesto ad Alessio Silva, ricercatore presso il VIB-KU Leuven Center for Brain & Disease Research, di raccontarci l’interessante progetto a cui sta lavorando, lo studio del metabolismo di cellule staminali derivate da pazienti con CMT1A

Piacere, Alessio

Mi chiamo Alessio Silva e sono originario di Milano. Durante la mia laurea triennale, ho lavorato sulla Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA). Il relatore della mia tesi di laurea mi ha suggerito di fare uno stage per il Master con Ludo Van Den Bosch presso il prestigioso centro di ricerche belga VIB-KU Leuven Center for Brain & Disease Research. Ho trascorso un anno qui per il mio tirocinio di Master e poi ho iniziato il dottorato di ricerca.

Il progetto di ricerca su Staminali da CMT1A

Il Laboratorio di Neurobiologia presso cui lavoro ha come focus primario la ricerca sulla SLA, al momento, sono l’unico a concentrarmi sulla Charcot-Marie-Tooth. Il mio focus principale è la CMT1A, che è la forma più comune di CMT; è una forma demielinizzante che colpisce le cellule di Schwann (che avvolgono l’assone, garantendo una buona conduzione dell’impulso nervoso), a causa della sovraespressione del gene della proteina della mielina periferica 22 (PMP22).

La sovraespressione di PMP22 nei modelli di roditori con CMT1A riduce il metabolismo dei lipidi e del colesterolo e altera le vie lisosomiali, gli “spazzini” delle nostre cellule. Questo avviene già prima dei primi segni di demielinizzazione, dove le cellule di Schwann mantengono uno stato immaturo e dedifferenziato per tutta la vita, non riuscendo a “svolgere correttamente” il loro lavoro.

L’obiettivo della mia ricerca è studiare i meccanismi alla base della malattia in cellule di Schwann prodotte a partire da pazienti con CMT1A in fase di sviluppo precoce. Inoltre, poiché una composizione lipidica aberrante può innescare la perossidazione lipidica e interferire con i meccanismi di difesa dal cosiddetto “stress ossidativo”, il progetto vuole esplorare i meccanismi patologici che collegano le alterazioni del metabolismo dei lipidi e la risposta allo stress ossidativo nelle cellule derivate dai pazienti con sovraespressione di PMP22.

Cellule di Schwann da pazienti con CMT1A

I fibroblasti, cellule del tessuto connettivo, dei pazienti con CMT vengono riprogrammati in cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC), un metodo che permette successivamente di farle diventare cellule di diverso tipo. In questo caso,  le iPSC derivate dai pazienti vengono indotte a diventare cellule di Schwann, che – tra le altre funzioni – producono e supportano la guaina mielinica attorno agli assoni.

In questo modo, possiamo avere precursori di cellule di Schwann (che rappresentano una fase intermedia durante la differenziazione di queste cellule), caratterizzate dalla stessa mutazione e dalle stesse alterazioni patologiche che si possono trovare nei pazienti con CMT. Ciò ci consente di studiare i meccanismi molecolari della malattia senza prelevare cellule periferiche dai pazienti tramite una biopsia invasiva.

Cellule di Schwann attorno all’assone, in alto con CMT1A

I risultati dello studio

Utilizzando questo modello di cellule di Schwann derivate da pazienti con CMT, abbiamo scoperto che il metabolismo del colesterolo e dei lipidi è molto alterato e ciò sarebbe responsabile delle alterazioni patologiche precoci nella malattia. In particolare, abbiamo rilevato dei problemi nella conservazione e nel trasporto dei lipidi alla membrana plasmatica, il che implicherebbe anche un’alterazione nell’organizzazione della membrana plasmatica.

Normalmente, il colesterolo e i lipidi specifici sono ben organizzati in strutture che favoriscono le interazioni tra proteine e gli eventi di segnalazione. Queste “Zattere” (raft) lipidiche in queste cellule di Schwann sono particolarmente ricche di proteine che caratterizzano la mielina periferica. Se l’organizzazione dei lipidi di membrana non è ottimale, le cellule di Schwann non saranno in grado di funzionare altrettanto bene come nelle persone senza CMT.