La Malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT)

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La neuropatia di “Charcot-Marie-Tooth” (CMT) è una patologia neurologica genetica ereditaria, classificata tra le malattie rare.

È il disordine neurologico ereditario, del sistema nervoso periferico, più diffuso (l’incidenza è di 1 persona ogni 2.500), interessa i nervi periferici del controllo, del movimento e sensoriali.

Charcot, Marie e Tooth, furono i tre neurologi dell’800 da cui la malattia prende il nome e l’acronimo CMT, ma si può trovare anche con altri acronimi quali ad esempio solo CM (Charcot-Marie), HMSN (Hereditary Motor and Sensory Neuropathie), o PMA (Peroneal o Progressive Muscolar Atrophy).

È definita distale perché colpisce le estremità dell’organismo, cioè gli arti inferiori in particolare dal ginocchio al piede, e superiori in particolare dal gomito alla mano. I primi ad ammalarsi sono i nervi e poi per induzione, i sintomi coinvolgono tendini, muscoli e ossa. Solo in alcuni tipi di CMT vi è la compromissione del sistema nervoso centrale.

Può comparire a qualsiasi età, l’evoluzione è cronica ed è lentamente progressiva. Può manifestarsi diversamente per sintomi e gravità anche all’ interno della stessa famiglia

Come si trasmette

Quasi tutte le forme di CMT sono ereditarie e si trasmettono da genitore a figlio con il 50% di probabilità su ciascun erede. Questo tipo di trasmissione è detta autosomica dominante. Le CMT di tipo 1 demielinizzanti e di tipo 2 assonali sono le più diffuse in Europa.

Vi è anche una trasmissione legata al cromosoma X , nella quale, le donne sono colpite in forma lieve e ciascuno dei figli maschi ha il 50% di probabilità di ereditare la malattia, che però manifesterà in forma più grave; essendo trasmessa attraverso il cromosoma X non è trasmissibile da maschio a maschio. Sono forme demielinizzanti anche se negli ultimi anni la ricerca ha riscontrato elementi a carattere spinale.

Le forme a trasmissione autosomica recessiva sono piuttosto rare, hanno entrambi i genitori portatori sani di un allele difettoso, in questo caso ciascuno dei figli ha il 25% di probabilità di ereditarla. La troviamo per esempio nelle CMT 4 ed è più facile in matrimoni tra consanguinei.

Casi “De Novo”

Esistono casi in cui non si riscontra una trasmissione ereditaria della mutazione genetica, rappresentano una percentuale non elevata, dei quali, non si conosce la causa.

Tipi di CMT

– Tipo 1: sono le forme demielinizzanti, in cui la guaina che riveste il nervo, detta mielina, si consuma lentamente, alterando la conduzione nervosa.

Nell’elettromiografia (EMG), la velocità di conduzione motoria (VCM) è inferiore a 38 metri/sec.
L’ereditarietà autosomica è dominante (nella maggioranza dei casi)

Tra queste forme, si riconoscono la CMT1A, che è la più frequente e il cui difetto genetico è una duplicazione del gene PMP22 (della proteina mielinica periferica) sul cromosoma 17.

La CMT1B invece ha difettoso il gene MP0 addetto alla proteina che serve a generare la mielina.

Nella forma HNPP, neuropatia ereditaria con predisposizione alle parestesie (addormentamento) degli arti in certe posizioni, nella maggioranza dei casi c’è una delezione (assenza) del genePMP22.

Nella forma CMTX, con una mutazione del gene della connessina 32, vi è ereditarietà legata al cromosoma X.

– Tipo 2: sono le forme assonali, in cui viene compromesso il “core” del nervo, cioè l’assone. La VCM è uguale o maggiore a 38 metri/sec. Se ne distinguono anche in questo tipo diverse forme.

Gli esordi

Le manifestazioni della CMT sono molto variabili, anche all’interno della stessa famiglia. La progressione è per lo più lenta e spesso i primi sintomi vengono riferiti a cause non neurologiche anche se riguardano in prevalenza l’indebolimento dei muscoli, che consegue alla degenerazione delle fibre nervose motorie.

Solo in pochi casi la malattia si manifesta molto rapidamente indebolendo la muscolatura dei piedi e delle gambe, per poi rimanere stazionaria per qualche decennio.
Negli arti inferiori i sintomi più comuni sono: inciampo sull’avampiede spesso per piccoli dislivelli e gradini (più frequente a piedi nudi), distorsioni di caviglia, distorsioni del ginocchio, goffaggine nel camminare, crampi ai polpacci. Spesso il paziente adatta spontaneamente il cammino, utilizzando scarpe con il tacco e facendo rialzare dal calzolaio la parte laterale esterna della suola, perché si consuma di più. Con il passare del tempo, l’indebolimento della flessione dorsale dei piedi si accentua e il paziente è costretto a sollevare le ginocchia più del normale, per evitare di inciampare con la punta dei piedi: questo cammino – che ricorda quello del cavallo – è detto deambulazione “steppante” o equina, ed è piuttosto stancante.
Raramente la malattia si diffonde ai muscoli delle cosce; quando questo avviene la conseguenza è lo scarso controllo del ginocchio e conseguenti cadute, che possono portare alla decisione di utilizzare la sedia a rotelle.

Per quanto riguarda le mani, l’inizio dei sintomi è più tardivo e spesso l’indebolimento è talmente lieve che non determina un deficit funzionale. I disturbi più frequentemente lamentati sono difficoltà ad abbottonarsi e a sbottonarsi, a usare chiusure lampo, a cucire, a scrivere calcando, a girare la chiave, a svitare tappi e coperchi di barattoli. Questi problemi si accentuano con il freddo, che comporta anche una sensazione molesta alle gambe, un peggioramento dell’equilibrio e della sensibilità fine. L’alcool e alcuni farmaci possono causare peggioramento.
Il dolore non è frequente (a parte quello dei crampi), è non dovuto alla neuropatia in se, ma alle conseguenze che provoca sull’apparato osteoarticolare (deformità dei piedi e delle ginocchia, artrosi, esiti di traumatismi). L’indebolimento dei muscoli si accompagna al loro assottigliamento (atrofia muscolare).

Sebbene dopo i 50 anni di età si verifichi un lento peggioramento, nella maggior parte dei casi la disabilità non è grave. La malattia non riduce la durata della vita ma ne peggiora sensibilmente la qualità.

Una deformità tipica, ma non esclusiva della CMT, è il piede cavo, presente nella maggioranza dei casi. Nel 10% dei casi vi è cifoscoliosi. Esistono infine forme rarissime in cui si indeboliscono anche i muscoli respiratori e quelli della fonazione, con paralisi delle corde vocali, e anche forme in cui sono compromessi altri organi e apparati (specie l’orecchio, con sordità neurosensoriale e l’occhio con atrofia ottica).
Certamente la ricerca dovrà percorrere ancora molta strada per avere un quadro completo e certo delle caratteristiche sintomatologiche della CMT, ma in ogni caso si può dire che solo in poche situazioni, presenta una disabilità grave, tanto da costringere all’uso della sedia a rotelle.

Esami e diagnosi

La diagnosi di sospetta CMT parte dall’osservazione clinica e si avvale dell’esame elettrofisiologico ai quattro arti e sempre meno, della biopsia del nervo. È ormai fondamentale il test genetico che si fa con un semplice prelievo di sangue, per la ricerca di mutazioni fra i numerosi geni coinvolti, ciò consente la diagnosi precisa in oltre il 60% dei casi. Tuttavia, la lista dei geni è destinata ad allungarsi, se ne conoscono già più di 90, e nel tempo le metodiche di indagine di analisi del DNA di nuova generazione permetteranno un’analisi sempre più completa. La biopsia del nervo dovrebbe essere sempre l’ultima indagine, da considerarsi solo in casi particolari e quando gli esami precedenti non abbiano identificato alcuna delle forme di CMT rilevabili con i test genetici a disposizione.

Molti casi gravi si notano nei figli di persone che al momento del concepimento, non avevano ancora manifestato alcun sintomo oppure i cui genitori erano i cosiddetti “portatori sani” (ovvero forme recessive di CMT). L’identificazione genetica dei vari tipi di CMT permette al paziente di pianificare il proprio futuro, decidendo per un’eventuale gravidanza assistita, e comporta anche una maggiore consapevolezza per la gestione del trattamento riabilitativo.

Le possibilità di cura attualmente disponibili

Attualmente non esiste una terapia farmacologica; per la forma più comune (CMT1A) numerosi trial clinici hanno studiato una terapia con acido ascorbico (vitamina C) ma purtroppo, sono stati completati con esito negativo. Vi sono, tuttavia, numerosi sforzi per disegnare sperimentazioni più efficaci e la ricerca continua su una serie di farmaci tra cui lonaprisan, la niacina (che sembra adatta alle CMT ipermielinizzanti), e nuovi farmaci inibitori dell’istone deacetilasi, hanno dimostrato un’efficacia nei modelli animali con CMT.

Al momento i pazienti possono convivere meglio con la CMT, soltanto grazie alla riabilitazione che ha dato ottimi risultati. Anche in questo campo, le conoscenze sono ancora insufficienti e poco diffuse a individuare percorsi mirati e utili a impedire la progressione della neuropatia.

Per quanti affetti da questa patologia è importante non sottovalutare i problemi legati all’equilibrio ed evitare di cadere perché lunghi periodi di immobilizzazione possono essere deleteri per il sistema muscolare già compromesso. L’utilizzo di scarpe adatte, opportunamente modificate, di plantari ben confezionati ed eventualmente di tutori di caviglia, migliorano notevolmente l’equilibrio e il cammino. Una moderata attività fisica può essere utile, un’attenta chirurgia del piede può migliorare l’equilibrio e il cammino.

 

Per ulteriori approfondimenti, consultare gli allegati sottostanti:

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