Possiamo Riparare il Codice? Uno Sguardo alle Terapie Geniche per la CMT

di Katherine Forsey, PhD – Direttrice della Ricerca della CMTA
Pubblicato il 30 giugno 2025

Le terapie attuali e la nuova frontiera genetica

Le cure attuali per la malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT) si concentrano principalmente sulla gestione dei sintomi. Tuttavia, i recenti progressi nelle terapie geniche stanno cambiando il panorama, offrendo una speranza concreta per il futuro. L’associazione americana CMTA sta investendo in modo significativo nella ricerca che mira alla causa primaria della CMT: le mutazioni genetiche che provocano la malattia. Esaminiamo da vicino questi potenziali trattamenti, poiché saranno sempre più centrali man mano che la ricerca avanzerà verso le sperimentazioni cliniche.

Cosa sono le terapie geniche?

Le terapie geniche mirano a correggere o modificare le mutazioni genetiche che causano malattie come la CMT. Possono agire in diversi modi: riparando, sostituendo, disattivando o regolando l’espressione di un gene.

È utile distinguere tra:

• Terapia genica: inserimento di una gene sano nelle cellule per sostituire o compensare quello “difettoso”.
• Terapie genetiche: categoria più ampia che include anche strumenti come l’editing genetico, il silenziamento genico e i trattamenti basati sull’RNA.

Tipologie di terapie genetiche in studio

Con il programma CMTA-STAR (Strategy To Accelerate Research), la CMTA sostiene numerosi approcci innovativi:

• CRISPR/Cas9: “forbici molecolari” che tagliano e correggono il DNA difettoso. Studi in corso presso i Gladstone Institutes con il Dr. Bruce Conklin.
• Oligonucleotidi antisenso (ASO): molecole sintetiche che si legano all’RNA per bloccare o modificare la lettura del gene e la relativa proteina prodotta. In sviluppo all’Università di Miami con il Dr. Mario Saporta.
• siRNA (small interfering RNA): piccoli frammenti di codice genetico (RNA) che silenziano i geni difettosi distruggendo l’RNA prima che produca proteine dannose.
• shRNA (short hairpin RNA): terapia a lunga durata che riduce l’espressione genica eccessiva, come un modulatore su un gene troppo attivo.
• Terapia con sostituzione genica: fornisce una copia funzionante del gene. In corso all’Università del Texas Southwestern con il Dr. Xin Chen e il Dr. Steven Gray.
• Editing di base e prime editing: strumenti di nuova generazione che riscrivono singole lettere (nucleotidi) del DNA senza tagliare l’intero filamento.

Il grande ostacolo: raggiungere i nervi periferici

Una delle sfide tecniche più complesse nel trattamento della CMT è la somministrazione delle terapie. La maggior parte delle terapie genetiche deve raggiungere i nervi periferici, strutture lunghe e delicate, difficili da raggiungere e protette dalla barriera emato-encefalica. Tale barriera tutela il sistema nervoso, impedendo che sostanze “non autorizzate” possano facilmente attraversarla dal sangue.

I ricercatori finanziati dal CMTA stanno esplorando diverse strategie di somministrazione per rendere più agevole agli agenti terapeutici questo passaggio, tra cui:

• Vettori virali: si sfruttano alcuni virus che hanno gli strumenti per attraversare questa barriera come cavalli di Troia per veicolare il trattamento
• Nanoparticelle: particelle delle dimensioni di alcuni nanometri (1 miliardesimo di metro) che hanno affinità per i neuroni
• Vescicole extracellulari: hanno una composizione simile a quella delle cellule e riescono ad attraversare la barriera
• Iniezione diretta: iniettando direttamente il farmaco nel nervo si oltrepassa meccanicamente la barriera

Cosa ci aspetta nei trial clinici?

Grazie all’Alleanza dei Partner CMTA-STAR, diverse terapie genetiche per la CMT si stanno avvicinando alla fase di sperimentazione clinica:

• CMT1A:
  • Novartis sta sviluppando un ASO.
  • Armatus Bio utilizza siRNA con un vettore AAV9.
  • Nervosave Therapeutics esplora l’uso di shRNA tramite iniezione locale.
  • Sarepta lavora su una terapia genica.
    Tutti questi approcci mirano a ridurre la sovraespressione del gene PMP22.
• CMTX1 (CMT1X):
  Sarepta Therapeutics, in collaborazione con il Dr. Kleopas Kleopa, sta sviluppando una terapia genica per sostituire il gene GJB1 difettoso, con risultati promettenti nei modelli animali.
• CMT2A e CMT1B:
  Approcci basati su CRISPR stanno mostrando risultati incoraggianti nelle fasi iniziali della ricerca.
• CMT4C:
  La CMTA e l’UTSW collaborano con un gruppo di pazienti per portare avanti una terapia genica basata su AAV in uno studio clinico guidato da ricercatori.

Guardando al futuro

Le terapie geniche e genetiche rappresentano un passo avanti fondamentale. Non si limitano a gestire i sintomi, ma mirano a modificare il decorso stesso della malattia. Sebbene restino sfide da affrontare, in particolare nella somministrazione, il CMTA è determinato a far progredire questa scienza. Si spera che entro i prossimi 5-10 anni alcune di queste terapie possano entrare in fase clinica e, infine, essere disponibili per i pazienti.

L’autrice

Katherine Forsey, PhD, è una biologa con dottorato in biologia riproduttiva e fecondazione in vitro. In qualità di Direttrice della Ricerca CMTA, guida il programma CMTA-STAR e coordina il comitato consultivo composto da oltre 30 esperti internazionali. Sotto la sua guida, sono attivi più di 50 progetti di ricerca in collaborazione con università e aziende.

Si ringrazia per la traduzione la volontaria Simona Geninazza.