Engensis, la fase 1 della sperimentazione per la terapia genica della CMT1A
Secondo i dati raccolti durante la fase 1 della sperimentazione clinica, la terapia genica sperimentale Engensis (VM202) si è dimostrata sicura e ha evidenziato una certa efficacia nell’alleviare la neuropatia sensoriale, o lesione nervosa, e nel migliorare lo stato di salute della muscolatura nei pazienti con malattia di Charcot-Marie-Tooth di tipo 1A (CMT 1A).
In un recente comunicato stampa, Helixmith, azienda con diversi trattamenti di terapia genica in sviluppo, ha dichiarato conclusa la fase 1 del suo candidato Engensis per la terapia genica della CMT1A; sta per essere programmata una più ampia Fase 2 che confermi i risultati di questa ricerca, la prima sperimentazione di terapia genica completata nei pazienti con CMT.
La Charcot-Marie-Tooth o CMT è un insieme di disturbi ereditari e progressivi che coinvolge il sistema nervoso periferico, deputato al controllo della mobilità e la sensibilità degli arti. La CMT1A è il sottotipo più comune (fino al 50% di tutti i casi). Provocata da una duplicazione del gene PMP22, la CMT1A è caratterizzata da debolezza muscolare e atrofia (deperimento) della parte più periferica degli arti; i sintomi possono iniziare nell’adolescenza per gli arti inferiori e compromettere successivamente anche gli arti superiori, con una riduzione di forza e perdita di sensibilità nel corso della vita.
Engensis, un nuovo potenziale trattamento per terapia genica della CMT
Engensis, una terapia genica non virale, utilizza piccole molecole di DNA circolari chiamate plasmidi per portare il gene del fattore di crescita degli epatociti (HGF) direttamente nel sistema nervoso dei pazienti e nelle cellule a supporto dei nervi.
L’HGF fornisce le modalità per produrre una proteina avente lo stesso nome, coinvolta nella formazione di nuovi vasi sanguigni e nella rigenerazione cellulare di muscoli e nervi. In particolare, Engensis contiene le istruzioni per due forme di HGF, la cui combinazione aveva precedentemente evidenziato di poter provocare effetti terapeutici.
La terapia è somministrata direttamente in determinati muscoli per rigenerare sia i muscoli danneggiati che i motoneuroni, le cellule nervose specializzate nel controllo dei movimenti volontari. Dato che il gene rilasciato non è integrato nel DNA del paziente e viene infine degradato e allontanato dal corpo, la terapia va somministrata periodicamente.
Precedenti studi che hanno coinvolto sperimentazioni su casistiche differenti, hanno mostrato il potenziale terapeutico di Engensis nella rigenerazione nervosa, nella crescita dei vasi sanguigni e nella prevenzione dei danni muscolari. È stato inoltre dimostrato che questo farmaco è in grado di sopprimere i fattori correlati al dolore nei pazienti con disturbi neuromuscolari.
La sperimentazione di fase 1 di Engensis
La Fase 1 della sperimentazione clinica, avviata nel Luglio 2020, ha valutato la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia preventiva di Engensis in 12 pazienti con CMT1A che mostravano atrofia muscolare e danni ai nervi periferici; tali pazienti sono stati reclutati presso il Centro Medico Samsung a Seoul, Corea del Sud. Questi pazienti, 10 con disturbi moderati e 2 con disturbi lievi, hanno assunto Engensis tramite inoculazione direttamente nei muscoli degli arti inferiori, per oltre 270 giorni (circa nove mesi).
Oltre alla sicurezza e alla tollerabilità, gli obiettivi principali dello studio, come misure esplorative per la sua efficacia sono stati valutati anche i cambiamenti nel livello di gravità della malattia, la funzionalità e lo stato di salute muscolare dei pazienti.
La gravità della malattia e la disabilità funzionale sono state valutate con scale di valutazione mirate (CMTNSv2, FDS, ONLS-Leg). Lo stato di salute muscolare è stato misurato attraverso le variazioni risultanti dalla RMN basate sulla parte adiposa, che è maggiore nei muscoli dei pazienti con CMT a causa dei danni ai nervi.
I risultati dello Studio
I risultati hanno mostrato che Engensis è generalmente sicuro e ben tollerato, sulla base di test di laboratorio e dei segni vitali evidenziati durante lo studio, coerenti con il suo profilo di sicurezza riscontrato in precedenti studi riguardanti altre malattie. Due eventi negativi, il gonfiore delle caviglie ed il prurito presso la zona di inoculazione, sono stati ritenuti probabilmente correlati alla terapia, ma si sono risolti da soli e non hanno richiesto modifiche alla dose prevista dalla terapia.
È stata notata una tendenza al miglioramento nei valori di disabilità funzionale (FDS) e della scala sulle limitazioni neuropatiche generali (ONLS-Leg) degli arti inferiori, con un calo di un punto evidenziato in sette pazienti per la FDS e in quattro per la ONLS-Leg. I restanti pazienti non hanno mostrato variazioni di valori dopo nove mesi, e ciò suggerisce almeno una conservazione della funzionalità.
Per effetto del trattamento con Engensis, si è avuta una significativa riduzione di 2,17 punti nel punteggio CMTNS-v2, che rappresenta un calo del 14% dall’inizio della sperimentazione (linea di base, parametro di riferimento). Questi significativi miglioramenti sono stati rilevati su tre fronti: sintomi sensoriali, sensibilità a seguito della puntura di spillo e vibrazione.
Si è inoltre ipotizzato che Engensis possa costituire un aiuto nella lenta degenerazione muscolare, visto che i pazienti con più del 10% di adipe nella muscolatura all’inizio del trattamento hanno mostrato un più lento accumulo di grasso (da una riduzione dello 0,8% fino ad un aumento del 1,2%) rispetto a quanto precedentemente evidenziato per i pazienti CMT1A senza terapia (3% di aumento).
Queste scoperte supportano la sicurezza generale del trattamento e il suo potenziale nel migliorare le funzioni sensoriali, ridurre la disabilità funzionale e rallentare il danno muscolare.
Raccomandiamo cauto ottimismo e seguiamo gli sviluppi di questa sperimentazione clinica.
Adattato da: Charcot-Marie-Tooth-News. Si ringrazia Simona Geninazza per la traduzione.