Progressi Clinici e Traslazionali nella Charcot-Marie-Tooth

Analisi Completa della Serie di Webinar EURO-NMD 2026 organizzati dalla rete di riferimento europea per le malattie neuromuscolari

Nel gennaio 2026, la Rete di Riferimento Europea per le Malattie Neuromuscolari (EURO-NMD) ha lanciato una serie di webinar di alto profilo dedicata alle neuropatie periferiche, con un focus specifico sulla malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT). Organizzata in collaborazione con l’Accademia Europea di Neurologia (EAN) e l’ECRA, questa serie di webinar ha riunito alcuni tra i massimi esperti internazionali per discutere le sfide diagnostiche, le nuove frontiere genetiche, la preparazione ai trial clinici e le terapie emergenti.

Per noi di ACMT-Rete, questa serie riveste un’importanza particolare, non solo per la qualità scientifica, ma per il ruolo centrale giocato dai ricercatori e dai rappresentanti dei pazienti italiani nella definizione dell’agenda globale sulla CMT.

Di seguito riportiamo un’analisi dettagliata di ciascun episodio, arricchita con i punti salienti emersi durante le discussioni.

Episodio 1: Sfide Cliniche e il Viaggio del Paziente nelle Neuropatie Ereditarie

Relatori: Dr. Davide Pareyson (Istituto Neurologico Carlo Besta, Milano) & Dr. Filippo Genovese (European CMT Federation & ACMT-Rete) Data: 8 Gennaio 2026

Il webinar inaugurale ha offerto una doppia prospettiva fondamentale: quella dell’eccellenza clinica e quella dell’esperienza vissuta dal paziente. Il Dr. Davide Pareyson ha illustrato la complessità fenotipica della CMT, sottolineando come, sebbene la CMT1A (duplicazione di PMP22) sia la forma più comune, la diagnosi delle forme assonali (CMT2) e intermedie rimanga una sfida complessa. Un punto cruciale sollevato dal Dr. Pareyson riguarda gli errori comuni nel percorso di cura, come l’esecuzione di chirurgie ortopediche correttive prima di aver ottenuto una diagnosi neurologica certa, pratica che può complicare la gestione futura della malattia a causa della progressione della debolezza muscolare. Ha inoltre ribadito l’importanza degli studi elettrofisiologici non solo per la diagnosi, ma per distinguere correttamente tra forme demielinizzanti e assonali, riducendo l’uso di procedure invasive come le biopsie del nervo, ormai riservate a casi eccezionali.

Il Dr. Filippo Genovese, nostro dirigente e referente scientifico, ha rappresentato la voce dei pazienti, introducendo la potente metafora del “pinguino” per descrivere la vita con la CMT: goffo e instabile sulla terraferma (simbolo delle difficoltà quotidiane e architettoniche), ma agile e veloce nell’acqua (simbolo dell’ambiente adattato e dell’empowerment). Filippo ha discusso l’impatto psicologico e socioeconomico dell'”odissea diagnostica”, dove i pazienti attendono anni per dare un nome alla loro condizione. Ha sottolineato l’importanza vitale della riabilitazione precoce e continuativa, spesso trascurata o interrotta, e l’uso di ortesi (AFO) personalizzate per prevenire cadute e migliorare l’autonomia, criticando l’abbandono terapeutico che spesso segue la diagnosi genetica.

Guarda il replay dell’Episodio 1:

Episodio 2: La Rivoluzione Genomica e Nuovi Meccanismi di Mutazione

Relatore: Dr. Andrea Cortese (University College London & Istituto Besta) Data: 15 Gennaio 2026

Il secondo appuntamento ha visto protagonista il Dr. Andrea Cortese, che ha esplorato come le nuove tecnologie di sequenziamento stiano chiudendo il divario diagnostico per i casi finora irrisolti. Nonostante l’uso diffuso del sequenziamento dell’intero esoma (WES), circa due terzi dei pazienti con sospetta neuropatia genetica rimangono senza diagnosi. Il Dr. Cortese ha spiegato come il passaggio al sequenziamento a “letture lunghe” (long-read sequencing) e alla mappatura ottica del genoma stia permettendo di identificare varianti strutturali complesse e regioni ripetute che le tecnologie precedenti non riuscivano a leggere.

Un focus centrale è stato dedicato alle espansioni di ripetizioni non codificanti, una causa di malattia recentemente scoperta e spesso trascurata. Cortese ha dettagliato la scoperta del gene RFC1 come causa della sindrome CANVAS (spesso scambiata per CMT sensoriale) e del gene SORD nella CMT assonale recessiva. Ha illustrato come queste mutazioni, spesso nascoste in regioni del DNA considerate “spazzatura”, possano portare alla produzione di proteine tossiche o al silenziamento genico attraverso meccanismi di metilazione. Particolarmente rilevante è stata la discussione sul gene SORD: le mutazioni portano all’accumulo di sorbitolo tossico nei nervi, un meccanismo che è ora bersaglio di trial clinici con inibitori dell’aldoso-reduttasi. Cortese ha concluso sottolineando che l’interpretazione delle varianti genetiche (VUS) richiede ora studi funzionali avanzati e la considerazione del background etnico del paziente, poiché ciò che è patogenico in una popolazione potrebbe non esserlo in un’altra.

Guarda il replay dell’Episodio 2:

Episodio 3: Biomarcatori e Misure di Esito per la “Trial Readiness”

Relatore: Prof. Mary Reilly (UCL Queen Square Institute of Neurology, Londra) Data: 22 Gennaio 2026

La Prof.ssa Mary Reilly ha affrontato uno degli ostacoli più grandi per lo sviluppo di farmaci nella CMT: la natura lentamente progressiva della malattia, che rende difficile dimostrare l’efficacia di un farmaco in trial clinici di breve durata (1-2 anni) utilizzando le scale cliniche tradizionali come il CMTNS. La Prof.ssa Reilly ha presentato dati convincenti che dimostrano come la Risonanza Magnetica (MRI) muscolare degli arti inferiori sia attualmente il biomarcatore più sensibile e affidabile.

La sua ricerca ha mostrato che la misurazione della “frazione di grasso” (fat fraction) nei muscoli del polpaccio e della coscia può rilevare cambiamenti significativi nella progressione della malattia in soli 12 mesi, molto prima che si verifichi un declino funzionale visibile. Questo strumento è così preciso che è stato utilizzato come endpoint secondario nel trial per la CMT da deficit di SORD, dove ha mostrato un rallentamento dell’accumulo di grasso nei pazienti trattati. Reilly ha anche discusso l’uso dei neurofilamenti a catena leggera (NfL) nel sangue come marcatore di danno assonale acuto, utile ma meno specifico rispetto alla MRI per la CMT. Ha concluso con un appello alla comunità scientifica per standardizzare queste misure a livello globale, affinché i dati raccolti in Italia, Regno Unito o USA siano comparabili, rendendo i trial clinici più veloci ed efficaci.

Guarda il replay dell’Episodio 3:

Episodio 4: Le Ricerche e Sperimentazioni Emergenti e le Frontiere della Terapia Genica

Relatore: Prof. Kleopas Kleopa (Cyprus Institute of Neurology and Genetics) Data: 29 Gennaio 2026

L’ultimo webinar ha offerto una panoramica completa e speranzosa sulle terapie in fase di sviluppo. Il Prof. Kleopas Kleopa ha distinto tra approcci farmacologici con “piccole molecole” e terapie geniche avanzate.

• Terapie Farmacologiche: Ha discusso gli inibitori dell’aldoso-reduttasi per la CMT-SORD (per ridurre i livelli tossici di sorbitolo) e gli inibitori di HDAC6, che mirano a migliorare il trasporto assonale compromesso in diverse forme di CMT2. Ha anche citato l’uso di inibitori dei canali del cloro per migliorare la trasmissione neuromuscolare, un approccio sintomatico potenzialmente applicabile a più tipi di CMT.
• Terapia Genica: Kleopa ha presentato i progressi rivoluzionari per le forme demielinizzanti. Per la CMT1A, l’obiettivo è ridurre la sovraespressione di PMP22; sono in corso trial con oligonucleotidi antisenso (ASO) e studi preclinici su vettori virali per silenziare il gene in eccesso. Per la CMT1X (connessina 32), il suo gruppo sta lavorando sulla terapia genica sostitutiva, utilizzando vettori virali (AAV) per consegnare una copia sana del gene GJB1 direttamente alle cellule di Schwann e ai nervi, superando la barriera emato-nervosa tramite iniezioni intratecali.
• Sfide: Il Professore non ha nascosto le difficoltà, come la necessità di raggiungere i nervi periferici in tutto il corpo e la gestione della risposta immunitaria ai vettori virali, ma ha concluso che il passaggio dai modelli animali ai trial sull’uomo è ormai una realtà concreta per diverse forme di CMT.

Guarda il replay dell’Episodio 4:

Conclusioni e Prospettive Future

Questa serie di webinar ha chiarito che il futuro della CMT non risiede in una singola scoperta, ma nella convergenza di diagnosi genetiche precise (anche per le regioni non codificanti), biomarcatori sensibili come la risonanza muscolare per misurare l’efficacia dei farmaci, e terapie molecolari mirate. Il ruolo delle associazioni di pazienti come ACMT-Rete è fondamentale in questo ecosistema: per informare, per partecipare ai registri di storia naturale e per garantire che la voce del paziente guidi la ricerca verso risultati tangibili.