Congresso della Società Nervo Periferico 2021
Dal 12/06/2021 al 27/07/2024
Si è svolto online il congresso della Peripheral Nerve Society, evento virtuale della Società Nervo Periferico 2021, la più grande società internazionale di specialisti e ricercatori nell’ambito di malattie del sistema nervoso periferico come la Charcot-Marie-Tooth. ACMT-Rete è stata protagonista con 4 poster e 2 abstract; i lavori presentati riguardano la diversità e il rispetto delle diverse etnie, un nuovo strumento per valutare le funzioni fisiche delle persone con CMT e i risultati dell’indagine degli effetti del covid19 sulla CMT.
Un ricco programma dedicato alla CMT al Congresso della Società Nervo Periferico 2021
Nella sessione denominata CMTR dedicata espressamente alla CMT, il dott. Mike Shy, eminente ricercatore americano, ha sottolineato l’importanza delle outcome measures, ovvero gli strumenti necessari a valutare lo stato di avanzamento della malattia, fondamentali per valutare l’efficacia di trattamenti e sperimentazioni di nuovi farmaci. La CMT è, infatti, una malattia a lenta progressione in cui è spesso difficile apprezzare le differenze tra forme moderate e gravi, l’aggravamento ha andamento non lineare. Gli strumenti clinici più usati al momento sono la CMTNSv2 e la CMTPeds per i bimbi. Un interessante progresso è stato fatto nel campo dei Biomarcatori o Biomarker, molecole segnale che sono riconducibili a un determinato stadio della malattia: in particolare, i neurofilamenti leggeri, componenti degli assoni che vengano rilasciati quando questi degenerano (NEFL) e rilevabili con una biopsia della cute, sono interessanti biomarcatori di gravità per diverse forme di CMT (1A, ma anche in 1X, 1B e 2A); anche la TMPRSS5, transmembrane serine protein 5, un gene specifico delle cellule di Schwann che avvolgono gli assoni con la mielina, viene prodotta in alte concentrazioni nella Charcot-Marie-Tooth 1A. Tra le tecniche strumentali, la risonanza magnetica nucleare dei muscoli della coscia è risultata essere molto promettente: quando si perde massa muscolare, questa viene sostituita da tessuto fibroso che è facilmente distinguibile e quantificabile con questa tecnica. Anche alcuni microRNA (miRNA, oggetto di un nostro progetto di ricerca) presenti nel plasma dei pazienti, hanno mostrato una buona efficacia come biomarcatori.
La Ricerca sulla CMT al Congresso della Società Nervo Periferico 2021
Diverse le novità su ricerche e trattamenti per la Charcot-Marie-Tooth, presentiamo a seguire quelli a nostro giudizio più significativi.
Nucleotidi Antisenso (ASO) e Charcot-Marie-Tooth
Il dott. Frank Bennett della Ionis Pharmaceuticals, azienda farmaceutica americana, ha presentato i recente sviluppi sugli oligonucleotidi antisenso (ASO): si tratta di analoghi sintetici degli acidi nucleici (DNA/RNA, che contengono le nostre informazioni genetiche), modificati chimicamente per legarsi all’RNA che contiene le istruzioni per la produzione di una determinata proteina e, dopo il legame, modularne la funzione del bersaglio. La recente approvazione di nusinersen (Spinraza™) come trattamento per l’atrofia muscolare spinale (SMA) e inotersen (Tegsedi) per la polineuropatia dell’amiloidosi ereditaria da accumulo di transtiretina (hATTR) dimostra l’utilità dei farmaci antisenso per il trattamento delle malattie neurologiche. Questo settore della ricerca è in continuo sviluppo e sono allo studio delle applicazioni della tecnologia antisenso per diverse malattie neurologiche, inclusa la CMT.
Terapia genica con microRNA
La dott.ssa Marina Stavrou dell’Istituto di Neurologia e Genetica di Cipro, ha presentato un approccio di terapia genica potenzialmente utilizzabile sull’uomo per ridurre i livelli di mRNA di PMP22, proteina i cui livelli elevati causano la CMT1A. Hanno progettato una sistema che esprime un nuovo microRNA artificiale e, tramite un vettore virale AAV9, lo hanno somministrato a topi C61-Het, un modello di CMT1A che sovraesprime la proteina PMP22 umana.
L’analisi delle proteine e dell’mRNA sui tessuti del sistema nervoso periferico del topo C61-Het ha confermato che questo miR ha ridotto i livelli di PMP22 in modo specifico aumentando l’espressione di altri geni correlati alla mielina. Le radici lombari e i nervi motori femorali hanno mostrato un numero significativamente ridotto di fibre sottilmente mielinizzate e demielinizzate e formazioni a bulbo di cipolla, con un miglioramento anche negli animali trattati tardivamente.
Terapia genica della 1A con siRNA (small interfering RNA)
La dott.ssa Suzan S. Boutary, ricercatrice presso l’Inserm e l’Università Paris-Saclay ha presentato uno studio su una nuova terapia per la CMT1A, basata sulla normalizzazione dell’espressione di PMP22 da parte di specifici siRNA (elemento che blocca la produzione di proteina) coniugati a nanoparticelle di squalene, una molecola idrofobica che fa sì che il complesso si concentri nei neuroni. La coniugazione del siRNA anti-PMP22 allo squalene ha portato alla formazione di nanoparticelle attive, stabili e idrofobe. La somministrazione endovenosa di questo complesso a modelli murini transgenici di CMT1A ha portato alla normalizzazione dei livelli di proteina PMP22 e ha ripristinato la loro attività locomotoria e muscolare. Inoltre, i parametri elettrofisiologici sono stati significativamente migliorati. Studi patologici hanno dimostrato la rigenerazione degli assoni mielinizzati e la compattazione della mielina come osservato dalla microscopia elettronica del nervo sciatico.
Il primo studio clinico su un farmaco CRISPR-Cas9 (per l’amiloidosi da hTTR)
Il dott. Julian Gillmore, del Centro nazionale per l’amiloidosi, University College London, ha presentato un nuovo ed incoraggiante approccio tramite la tecnica CRISPR-Cas9, una sorta di “forbicina molecolare” che può andare a riparare selettivamente le mutazioni genetiche correggendole. Il candidato farmaco attualmente in fase di test sull’uomo NTLA-2001 è progettato per trattare, mediante una singola infusione endovenosa, l’amiloidosi ATTR, una malattia potenzialmente letale causata dall’accumulo di proteine transtiretine mal ripiegate nei tessuti compresi i nervi periferici che ha, come la CMT, origine genetica.
NTLA-2001 è costituito da una nanoparticella lipidica (LNP) che incapsula mRNA per la proteina SpCas9 e guida l’RNA mirato al gene TTR. Nei test preliminari e nei primi pazienti, NTLA-2001 è stato generalmente ben tollerato e ha prodotto gli effetti attesi. Questi risultati rappresentano la prima prova di concetto per l’editing sistemico in vivo di CRISPR/Cas9 come strategia terapeutica nell’uomo.
Appuntamento alla prossima edizione del congresso della Peripheral Nerve Society, che si terrà a Miami nel 2022.