La terapia genica per la CMT1X mostra risultati promettenti

Un gruppo di ricercatori di Cipro, all’avanguardia nella terapia genica della CMT, presenta un importante risultato preclinico per la CMT1X

La malattia di Charcot-Marie-Tooth è una neuropatia ereditaria che colpisce i nervi periferici, causando debolezza muscolare, atrofia, perdita dei riflessi tendinei e riduzione della velocità di conduzione nervosa. La CMT1X, la seconda in termini di frequenza tra le varie forme di CMT, è causata da mutazioni nel gene GJB1, che codifica per la proteina connessina32 (Cx32), essenziale per la funzione delle cellule di Schwann e la formazione della mielina.

La terapia genica: una nuova strategia terapeutica

Un recente studio ha esplorato una promettente strategia terapeutica per la CMT1X: la terapia genica. Questo approccio prevede l’utilizzo di un nuovo vettore virale, chiamato AAVrh10, per trasportare una copia sana del gene GJB1 nelle cellule di Schwann, le cellule responsabili della produzione di mielina.

Cosa rende AAVrh10 speciale e migliore degli attuali vettori (AAV9):

• Efficienza: AAVrh10 funziona bene nei tessuti del sistema nervoso centrale e periferico, anche meglio di AAV9
• Confronto con AAV9: In uno studio sui topi neonati, AAVrh10 ha mostrato una migliore trasduzione del nervo sciatico e delle aree del sistema nervoso centrale, soprattutto a basse dosi, rispetto ad AAV9. Questo potrebbe significare che AAVrh10 è più sicuro e efficace per la terapia genica
• Risultati promettenti: AAVrh10 ha dato buoni risultati in studi preclinici su topi con neuropatia diabetica e malattia di Krabbe
• Efficacia in animali più grandi: In altre malattie, AAVrh10 ha mostrato effetti terapeutici anche in animali più grandi, usando una combinazione di somministrazione endovenosa e intracerebroventricolare
• Minore distribuzione nel fegato: AAVrh10 si distribuisce meno nel fegato rispetto ad AAV9, il che è positivo perché riduce la possibilità di reazioni immunitarie.

Risultati incoraggianti in modelli preclinici

Lo studio, condotto su modelli murini di CMT1X, ha dimostrato che la somministrazione di AAVrh10 ha portato a:

• Adeguata biodistribuzione del vettore: Il vettore AAVrh10 è stato in grado di raggiungere i nervi periferici, inclusi i nervi sciatico e femorale.
• Elevata espressione di Cx32: Le cellule di Schwann hanno iniziato a produrre la proteina Cx32, grazie al gene sano trasportato dal vettore.
• Miglioramento dei sintomi: I topi trattati hanno mostrato miglioramenti nei test comportamentali, elettrofisiologici e morfologici.

Sicurezza e tollerabilità

La terapia genica con AAVrh10 è risultata ben tollerata nei modelli murini. Sebbene sia stata osservata la produzione di anticorpi anti-AAVrh10, non sono stati riscontrati cambiamenti istopatologici o infiammatori significativi nei tessuti nervosi o periferici.

Prospettive future

Questi risultati preclinici forniscono una prova di concetto per un approccio di terapia genica mediata da AAVrh10 clinicamente traducibile per la CMT1X. Ulteriori studi sono necessari per confermare l’efficacia e la sicurezza di questa terapia negli esseri umani, ma i risultati ottenuti finora sono molto promettenti e aprono nuove speranze per i pazienti affetti da CMT1X.

Glossario

Terapia genica: Un approccio terapeutico che prevede l’introduzione di materiale genetico (DNA o RNA) nelle cellule di un individuo per trattare o prevenire una malattia.
Vettore virale: Un virus modificato per trasportare materiale genetico terapeutico nelle cellule.
AAVrh10: Un sierotipo di virus adeno-associato (AAV) utilizzato come vettore per la terapia genica.
Cellule di Schwann: Cellule del sistema nervoso periferico che producono la mielina, una sostanza che isola le fibre nervose.
Connessina 32 (Cx32): Una proteina codificata dal gene GJB1, essenziale per la funzione delle cellule di Schwann e la formazione della mielina.
Biodistribuzione: La distribuzione di una sostanza (in questo caso, il vettore virale) nei diversi tessuti e organi del corpo.
Espressione genica: Il processo attraverso il quale l’informazione genetica viene utilizzata per sintetizzare una proteina.
Modello murino: Un modello animale (in questo caso, topi) utilizzato per studiare una malattia e testare potenziali terapie.
Preclinico: Studi condotti in laboratorio e su animali, prima di passare alla sperimentazione clinica sull’uomo.

Fonte: https://www.neurotherapeuticsjournal.org/article/S1878-7479(25)00046-7/fulltext